上海生科院合作在膽囊癌基因測序研究中獲進展

　　7月6日，國際學術期刊《自然—遺傳學》（Nature Genetics）雜志在線發表了中國科學院上海生命科學研究院營養科學研究所王慧研究組與上海交通大學附屬新華醫院劉穎斌教授、復旦大學生物醫學研究院劉赟副教授等實驗室合作的研究成果: Whole-exome and targeted gene sequencing of gallbladder carcinoma identifies recurrent mutations in the ErbB pathway。該研究運用全基因組外顯子測序和靶基因深度測序技術首次系統闡述膽囊癌基因突變譜，發現驅動膽囊癌發生發展的關鍵基因和信號通路，揭示ErbB信號通路的突變與膽囊癌病人預后顯著相關。

　　膽囊癌是惡性程度最高的消化道腫瘤之一，其發病具有典型的地域性、種族和性別差異性，女性發病率顯著高于男性。流行病學調查表明膽結石是膽囊癌最重要的高危誘發因素，尤其是伴發膽囊炎的患者；其他高危因素包括膽囊鈣化、膽囊息肉以及致癌物接觸。膽囊結石與營養代謝、飲食習慣、女性激素、肥胖、妊娠、高脂肪飲食、長期腸外營養、糖尿病、高脂血癥、肝硬化、溶血性貧血等多種因素有關。多數膽囊癌病人早期癥狀不典型，極易與膽結石相混淆，同時膽囊癌缺乏早期診斷的腫瘤標志物，早期診斷率很低，一旦確診，多已至中晚期。由于膽囊癌具有惡性程度高、對放化療不敏感等生物學特征，目前治療主要依靠手術，總體預后極差。近年來我國膽囊癌發病率和死亡率均呈現明顯上升趨勢，調查顯示，80％以上的膽囊癌患者生存不足一年，五年生存率僅為5%。因此明確膽囊癌的分子分型、尋找早期高敏靶標，對有效預防和治療膽囊癌極為重要。

　　研究團隊通過對57對膽囊癌患者的癌組織和相應的癌旁正常組織進行了全基因外顯子組測序和283個腫瘤相關靶基因深度測序，發現了C>T的堿基高頻顛換（transversion）現象，其中TP53 (47.1%)、KRAS (7.8%)、ERBB3 (11.8%)等基因在膽囊癌病人中呈現顯著的非沉默突變（non-silent mutation，FDR<0.05）。值得關注和有趣的是，研究首次發現了膽囊癌ErbB信號通路（包括EGFR, ERBB2, ERBB3, ERBB4 和下游相關基因，尤其是ERBB3基因高頻突變）突變在病人中最為顯著，在57份樣本中有21例存在該信號通路的突變（約占36.8%）且與病人的不良預后呈顯著正相關。

　　此外，研究人員采用RNA干擾和點突變過表達技術評估了野生型和突變型ERBB蛋白在細胞存活中的作用，證實了ERBB家族蛋白賦予了膽囊癌細胞生長和浸潤能力，而來源于腫瘤病人的突變體能進一步促進這一過程，這與已有報道在33-70%膽囊癌病人中出現ERBB2基因擴增或過表達現象，并與癌細胞的生長和轉移密切相關相結合，提示ErbB信號通路在膽囊癌發生發展中發揮重要功能。由于ERBB受體及相關信號通路在多種腫瘤中異常激活，因此成為較為理想的抗癌藥物靶標，多種ERBB受體或信號通路的靶向藥物已進入臨床使用或處于臨床試驗階段。基于這一重要發現，有望發現膽囊癌預防和治療的新途徑。

　　該研究在國際上首次系統揭示了膽囊癌相關的體細胞突變圖譜和關鍵的腫瘤驅動基因和信號通路，加深了對膽囊癌發生發展機制的了解，為膽囊癌病人臨床早診斷、早治療、早預測以及個體化醫療提供新靶點和新方案。

　　該項研究主要由劉穎斌課題組研究助理李茂嵐、劉赟課題組博士后張周、及王慧研究組博士后李曉光在三位導師指導下共同完成，并得到了科技部、國家自然科學基金委、中國科學院等部門的基金資助。

ERBB家族基因及ErbB信號通路在膽囊癌中發生顯著地非沉默突變且與病人不良預后相關。