上海生科院揭示IL17C介導失調腸道菌群誘發腸癌的新機制

　　2014年1月9日，國際學術期刊《免疫》(Immunity)在線發表了中科院上海生命科學研究院健康科學研究所錢友存研究組的研究論文Alterations in the microbiota drive Interleukin-17C production from intestinal epithelial cells to promote tumorigenesis.該研究發現白介素17家族細胞因子白介素17C(IL-17C)在腸癌中發生顯著上調，而失調的腸道菌群對于其上調至關重要，IL-17C進而通過抑制腸道腫瘤細胞的凋亡來促進腸癌的發生發展。如此，IL-17C就介導了失調腸道菌群所誘發的腸癌病理。

　　炎癥最初被認為是機體對于細菌、病毒、過敏原或組織損傷刺激所產生的生理反應，它保護機體免于外源有害物質的損傷。但過強且不受控制的炎癥反應同樣也會對包括腫瘤在內慢性疾病的發生發展起著不可忽視的促進作用。白介素17(IL-17)家族細胞因子是一類新近被發現的細胞因子類群，越來越多的研究發現該家族成員與炎癥的發生有著密切的聯系。其代表性成員IL-17A(也稱IL-17)作為該家族中研究最為深入的成員，已經被認為參與了機體的多種炎癥反應和疾病發展。從1993年首次發現IL-17A以來，人們已經發現了六個IL-17家族細胞因子，分別為IL-17A、IL-17B、IL-17C、 IL-17D、IL-17E和IL-17F。IL-17受體家族具有五個成員，分別為IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD及 IL-17RE。錢友存實驗室一直致力于白介素17家族細胞因子的生理病理功能和機制的研究。 2011年，該研究團隊發現IL-17C可以被腸道病原菌感染所誘導，結合“孤兒”受體IL-17RE向下游傳遞信號并激活抗菌肽和炎癥因子表達，從而抵抗病原菌的入侵。這項工作于當年發表于國際學術期刊《自然免疫學》上。

　　在錢友存的指導下，博士研究生宋昕陽和高漢超利用IL-17RE 基因缺陷小鼠建立的腸道腫瘤模型并結合結腸癌病人臨床樣本發現失調的自身腸道菌群同樣可以誘導這一先天樣細胞因子的表達來促進腸癌的發生。IL-17C在腸癌病人樣本以及小鼠腸道腫瘤模型樣本中均明顯上調。在腸癌發生發展過程中，失調的腸道菌群通過TLR-MYD88依賴的通路誘導其在腸道上皮細胞中的表達。在化學誘導的小鼠腸癌模型和小鼠自發腸癌模型中，分泌出來的IL-17C又以自分泌的方式作用于腸道上皮細胞誘導抗凋亡分子Bcl-2和Bcl-xL 的表達從而促進腸道上皮細胞的存活來促進腸癌的發生發展。這項研究不僅發現了IL-17C促進腫瘤發生發展的新功能，同時也揭示了失調菌群可以通過調控 IL-17C的表達來促進腸癌病理的新機制。

　　該課題受到國家自然科學基金委、國家科技部、中國科學院和上海市科委的經費支持。

失調腸道菌群誘導腸道上皮細胞產生的IL-17C通過自分泌的方式增強自身的存活從而促進腸癌的發生發展