上海藥物所發現新型抗MRSA候選藥物

　　耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）作為社區獲得性感染和院內獲得性感染中最常見的病原菌之一，其感染者的死亡率比非耐藥細菌感染者的死亡率高出64%，被世界衛生組織列為十分嚴重的耐藥細菌，呼吁開發新型抗生素用于治療MRSA感染。

　　螺嘧啶三酮類化合物是一類全新結構、全新作用機理的新型抗菌化合物，對多藥耐藥性格蘭氏陽性菌，特別是氟喹諾酮耐藥的格蘭氏陽性菌以及多藥耐藥性淋球菌有很強的抗菌活性，該類藥物進展最快的是阿斯利康的AZD0914/ ETX0914，目前處于II/III期臨床，治療單純性淋球菌感染。中國科學院上海藥物研究所楊玉社課題組以ETX0914為先導化合物，通過合理的結構設計、構效關系、構代關系、構毒關系以及成藥性研究，最終選定了33e為候選藥物。33e克服了ETX0914抗菌活性不強、代謝性質差、毒性比較大的缺陷，具有很好的開發前景。

　　33e對MRSA、PRSP、MRSE等具有很強的抗菌活性，最小抑菌溶度（MIC）小于等于0.03mg/L，顯著優于ETX0914，并且對40株臨床分離的淋球菌有很好的抗菌活性，MIC值為0.015-0.5mg/L。33e還具有優良的理化性質和代謝性質，小鼠口服給藥的體內代謝實驗中（10mpk），其AUC0-t高于32倍ETX0914（24241 h﹒ng/mL vs 748±215 h﹒ng/mL），半衰期也更長（6.20h vs 3.41h）。在大鼠和狗中，33e仍展現出良好的暴露量以及量暴關系。在小鼠MRSA感染模型中，33e顯示出明顯優于對照藥ETX0914的體內抗菌活性，其ED50分別為3.87 mg/kg和8.37 mg/kg。

　　該研究成果近期在線發表于美國化學會藥物化學期刊Journal of Medicinal Chemistry。該文共同第一作者是碩士研究生石程輝和張銀勇（聯培生），指導老師是上海藥物所研究員楊玉社和西南交通大學教授周先禮。該研究工作獲得上海藥物所自主部署課題和國家重大新藥創制重大專項資助。