鹵鍵是一種被廣泛應用于藥物設計和材料科學等多個領域的非共價相互作用。含鹵配體中的鹵原子由于其電荷分布的各向異性，其頂端往往會形成一個帶正電荷的親電性區域（σ-hole），這一區域可與親核基團相互吸引。含鹵配體與蛋白質靶標之間的鹵鍵作用已得到廣泛研究。核酸（DNA、RNA）是重要的藥物靶標。由于核酸通常顯電負性，這使其在理論上可以作為鹵鍵受體，但目前尚未有含鹵配體與核酸之間鹵鍵作用的研究報道，限制了鹵鍵針對核酸靶標的應用研究。四分之一的上市藥物含有鹵素，研究含鹵配體與核酸之間的鹵鍵作用，對面向核酸的先導化合物發現與優化具有顯著的理論指導意義。
在前期研究中，中國科學院上海藥物研究所研究人員發現鹵鍵、氫鍵等非共價相互作用在實驗解析的結構中被低估的現象（J. Chem. Inf. Model., 2017, 57, 22; J. Chem. Inf. Model., 2017, 57, 1529; J. Chem. Inf. Model., 2019, 59, 3389）。研究人員推測含鹵配體與核酸之間也可能存在鹵鍵作用，但在實驗解析的結構中被低估。他們通過數據庫統計分析、QM/MM優化與能量計算，發現在實驗解析的結構中，核酸可以作為鹵鍵受體與鹵代配體形成鹵鍵作用，并通過自然鍵軌道理論和非共價相互作用等分析證實了13個核酸體系中的鹵鍵作用。這為后續針對核酸的先導化合物發現和優化過程，引入鹵素來提高活性和選擇性，奠定了理論基礎。
探索含鹵化合物與核酸之間可能形成的鹵鍵作用，對提高化合物-核酸之間的親和力、改善藥物的成藥性，以及探索小分子配體和核酸之間的作用機制都有重要作用。雖然直接通過數據庫統計分析，研究人員并沒有發現核酸和非共價配體之間的典型鹵鍵作用，但他們通過對可能的核酸鹵鍵體系進行QM/MM結構優化和作用能計算，發現13個體系中存在鹵鍵作用。通過自然鍵軌道（NBO）理論和非共價相互作用（NCI）等分析，研究人員進一步證實了核酸體系中存在的鹵鍵作用。相關研究成果近期發表于Journal of Medicinal Chemistry。
上述工作也是該研究團隊“分子間作用力在藥物設計中的應用”系列工作的最新成果。團隊從2008年起運用數據庫統計及計算化學等技術手段，對含鹵藥物與靶蛋白間的鹵鍵作用開展研究，發現鹵鍵廣泛存參與含鹵藥物與蛋白質的結合作用，可影響化合物的成藥性，并應用鹵鍵作用開展先導化合物的活性和成藥性優化，開展含鹵老藥用途的重定位研究（Repositioning）等。同時，團隊還研究了帶負電的鹵鍵，闡明了鹵鍵的本質和特征，并探討了三氟甲基在藥物設計中的作用。