上海藥物所等發現抗“超級細菌”感染的藥物作用新靶點

　　經過近4年的聯合攻關，中國科學院上海藥物研究所與華東理工大學、湖北生物醫藥產業技術研究院有限公司等單位的研究人員通力合作，成功發現一個抗(耐藥)金黃色葡萄球菌感染的藥物作用新靶點——CrtN蛋白。相關研究論文于1月18日在線發表于國際期刊《自然·化學生物學》(Nature Chemical Biology)。

　　金黃色葡萄球菌(金葡菌)是一種重要的人類病原菌，可引起致死性的感染。目前，抗生素是治療金葡菌感染的常用藥物，它通過直接抑制細菌的生長或者直接殺死細菌來達到臨床治療的效果，但在發揮其療效的同時也催生、富集了耐藥性菌株，許多金葡菌表現出抗生素的耐藥性。其中，耐甲氧西林的金葡菌(Methicillin-resistant S. aureus，MRSA)呈多藥耐藥，也稱超級細菌(Superbug)，給臨床抗感染治療帶來很大的困難。

　　從發現至今，MRSA的感染迅速擴散全球，超過乙肝和艾滋病，被列為世界三大最難解決感染性疾患的首位。在金葡菌感染的發生、發展過程中，金葡菌的毒力因子起著非常重要的作用。其中，金黃色色素(Staphyloxanthin)被譽為金葡菌的“盔甲”，是決定金葡菌致病力的一個重要因子。金葡菌利用該色素來抵御外界環境中氧化應激的傷害并藉此逃逸宿主體內用以清除致病菌的先天免疫。由此，解除金葡菌的“盔甲”，有望使我們的免疫系統更有效地清除感染的金葡菌。在前期的研究工作中，上海藥物所藍樂夫、楊財廣課題組及其合作者針對金葡菌金黃色色素的調節因子CcpE進行了研究(PNAS, 2014, 111: E4981-90；Genom Data. 2015, 5: 157-8.)，進一步闡明了金葡菌金黃色色素的遺傳調控。

　　上海藥物所的研究人員通過表型篩選華東理工大學教授李劍課題組的數百個老藥，發現抗真菌老藥萘替芬在納摩爾濃度的水平上顯著地抑制金葡菌金黃色色素的產生，并增加金葡菌對氧化應激、人體血液的敏感性。研究結果表明，萘替芬通過競爭性地抑制金葡菌的金黃色色素生物合成通路關鍵催化酶CrtN蛋白(Diapophytoene desaturase，簡稱CrtN)的功能，從而阻斷金黃色色素的合成，并因此降低了金葡菌Newman菌株對小鼠的致病能力。隨后，研究人員發現CrtN基因對一系列金葡菌菌株(包括臨床分離的MRSA菌株)的致病力均具有重要的促進作用；相應地，CrtN抑制劑(萘替芬)可有效地抑制重要的臨床分離MRSA菌株，如Mu50和USA400 MW2等“超級細菌”對小鼠的感染。基于萘替芬的分子結構，李劍課題組進一步通過系統的藥物化學研究，成功發現了新穎結構的、具有更強CrtN和色素抑制活性的衍生物。

　　這項研究揭示了金葡菌金黃色色素合成途徑中的CrtN蛋白是一個具有良好成藥性(Druggability)的抗耐藥金葡菌感染分子靶點，為抗生素替代品特別是抗致病力藥物(Anti-virulence drugs)的研究及開發提供了嶄新的切入點。同時，該研究也表明已上市藥物萘替芬及其類似物有望發展成為新型的抗金葡菌感染或金葡菌/真菌混合感染藥物。

　　研究論文的第一作者為上海藥物所的研究人員陳菲菲(負責表型篩選、靶點的發現和驗證)、博士研究生狄紅霞(負責細菌學、體內藥效學研究)和華東理工大學博士研究生王友鑫(負責萘替芬衍生物的化學合成和部分藥效學研究)，通訊作者為上海藥物所研究員藍樂夫和華東理工大學教授李劍。在該研究工作的完成過程中，得到上海藥物所研究員張乃霞、楊財廣、蔣華良等課題組的研究人員和湖北生物醫藥產業技術研究院有限公司許勇的重要支持和幫助。

　　該研究成果已成功實施轉讓，相關的2項ZL(CN104055756A和WO20151883096)于2015年11月，授予湖北生物醫藥產業技術研究院有限公司以獨占許可的方式在ZL申請國和有效期內實施上述兩項ZL。該研究工作得到基金委、科技部、中科院“百人計劃”、上海市曙光計劃、市科委和新藥研究國家重點實驗室等基金的資助。

　　湯森路透（Thomson Reuters）在Bioworld Today每日要聞中以Antifungal drug could prove answer to multidrug resistance 為題報道了該研究工作，認為“目前急需開發出新型的抗金葡菌感染藥物，這是一個及時的發現”。