上海藥物所等發現B型GPCR激活新機制

　　B型分泌素GPCR家族由15種肽類激素受體組成，包括胰高血糖素受體、血管活性腸肽受體、胰高血糖素樣肽受體和甲狀旁腺激素受體等，在體內激素平衡調節中發揮關鍵作用，是治療骨類疾病、代謝性疾病和神經系統疾病的重要藥物作用靶標。由于目前對該家族受體的激活機制及構象變化知之甚少，基于其下游信號通路的藥物開發舉步維艱。

　　中國科學院上海藥物研究所徐華強課題組與王明偉課題組合作研究，于近日發現了B型G蛋白偶聯受體（G protein-coupled receptor, GPCR）新的激活機制。3月30日，國際學術期刊《生物化學雜志》（The Journal of Biological Chemistry）在線發表了題為Rearrangement of a polar core provides a conserved mechanism for constitutive activation of class B G protein-coupled receptors 的研究論文。

　　該研究工作以胰高血糖素受體為研究對象，提出了其激活的分子機制，即受體第六跨膜區被保守極性口袋和疏水區域限制在非活性構象，破壞這兩個關鍵結構域會使第六跨膜區的構象發生改變從而產生自我激活效應。研究人員還發現，該保守極性口袋的重組也會導致其他B型GPCR（如血管活性腸肽受體I、促腎上腺皮質激素釋放因子受體I、甲狀旁腺激素受體I和垂體腺苷酸環化酶激活多肽受體I等）的自我激活，說明重組該保守極性口袋為B型GPCR的共有激活機制。

　　該研究成果也解釋了人們20年前所觀察到的現象，即為何甲狀旁腺激素受體中的雙位點突變會引起受體發生自我激活而導致Jansen’s Metaphyseal Chondrodysplasia（一種先天性軟骨發育異常癥）。

　　論文的第一作者為上海藥物所徐華強課題組博士殷艷婷，通訊作者為入選國家“千人計劃”的研究員徐華強及王明偉。該研究工作由上海藥物所、美國溫安洛研究所、復旦大學等機構合作完成，獲得了國家自然科學基金委項目、溫安洛基金項目、NIH基金項目、科技部項目、中科院戰略性先導科技專項（B類）、上海科技發展基金、CAS諾和諾德研究基金等的大力支持。