科學家揭示人類甜味受體結構與功能機制

上海科技大學iHuman研究所研究員華甜、劉志杰團隊，系統揭示了甜味受體的結構特征、激動劑結合模式及潛在激活機制，為理解甜味感知提供了關鍵的分子基礎，也為設計新型人工甜味劑和靶向甜味受體的藥物研發策略提供了新思路。6月24日，相關研究以“加速預覽”形式在線發表于《自然》。

對甜味的追求是人類與生俱來的本能，甜味刺激不僅可以激活大腦的“獎賞系統”產生愉悅感，還參與血糖調節和能量代謝等過程。甜味的感知起始于舌頭味蕾中特定味覺細胞表面的味覺受體，但甜味受體不僅分布于口腔味覺細胞，還廣泛存在于腸道、胰腺等組織中，是治療代謝性疾病的重要潛在靶點。

研究表明，甜味受體是由I型味覺受體中的TAS1R2和TAS1R3兩個亞基組成的異源二聚體，屬于G蛋白偶聯受體（GPCRs）家族中的C類成員，但其三維結構信息及甜味分子對受體的調控機制長期未被系統揭示。

研究團隊通過引入不同類型的熒光蛋白，克服了甜味受體表達量低、穩定性差等困難，成功解析了甜味受體TAS1R2-TAS1R3在無配體（apo）和結合三氯蔗糖狀態下的三維精細結構。

整體結構顯示，TAS1R2和TAS1R3兩個亞基均具有C類GPCR典型的結構特征，包括捕蠅草結構域（VFTD）、富含半胱氨酸結構域（CRD）和七次跨膜結構域（TMD）。甜味受體在兩種狀態下均呈現出非對稱構象，其中TAS1R2的VFTD更傾向于“閉合”，而TAS1R3的VFTD則處于“開放”狀態。三氯蔗糖特異性地結合在TAS1R2亞基的VFT結構域，通過氫鍵、極性和疏水相互作用與受體的關鍵殘基結合。

甜味受體TAS1R2-TAS1R3在apo狀態和三氯蔗糖結合狀態的三維結構。圖片由研究團隊提供

進一步地，研究團隊開發了一種針對甜味受體的細胞水平藥理學檢測方法，驗證了參與三氯蔗糖分子互作的關鍵殘基的功能，并探索了蔗糖和紐甜與甜味受體的結合模式。結果表明，三種甜味劑雖均結合在TAS1R2亞基中的相同口袋，但與受體形成的具體相互作用存在差異，揭示了甜味劑“甜度強弱”背后的分子機制。

值得一提的是，研究人員在比較甜味受體在apo和三氯蔗糖結合狀態下的結構后發現，三氯蔗糖結合僅誘導甜味受體發生小幅度構象變化，而其它C類GPCR激活過程中通常伴隨有大尺度構象重排。同時，TAS1R3的CRD中的一段環狀結構插入兩個亞基的VFTD之間，促進兩個亞基間的協同變構，提示甜味受體可能具有獨特的激活機制。團隊還結合AlphaFold3預測了甜味受體與G蛋白gustducin的復合物模型，提出TAS1R2可能在信號轉導中發揮主導作用。

相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-025-09302-6