上海藥物所等抗肥胖藥物靶點研究獲新突破

　　近日，中國科學院上海藥物研究所吳蓓麗課題組在抗肥胖藥物靶點的結構和功能研究方面取得重要進展，首次測定了神經肽Y受體Y1R分別與兩種抑制劑結合的高分辨率三維結構，揭示了該受體與多種藥物分子的相互作用機制，為治療肥胖和糖尿病等疾病的藥物研發提供了重要的依據。研究成果于北京時間4月19日在國際學術期刊《自然》（Nature）上在線發表，論文的通訊作者為吳蓓麗、德國萊比錫大學教授Annette G. Beck-Sickinger和德國雷根斯堡大學博士Max Keller。

　　G蛋白偶聯受體（G protein-coupled receptor, GPCR）是人體內最大的膜受體蛋白家族，參與調控人體內幾乎所有生理活動，目前上市藥物中有超過40%以GPCR為作用靶點。肥胖是當今世界面臨的嚴重的公共健康問題，目前全球每年有數以百萬計的人死于與肥胖相關的疾病，如糖尿病、心血管疾病等。神經肽Y是最重要的神經肽類物質之一，在細胞內通過與其受體結合調節食物攝取、能量平衡和血管收縮等重要生理功能。神經肽Y受體屬于GPCR的視紫紅質家族，在人體內包括Y1R、Y2R、Y4R和Y5R等四種亞型。神經肽Y是人體內最有效的刺激食欲的物質，主要通過激活Y1R行使這一功能，因此Y1R是研發抵抗肥胖和糖尿病藥物的重要靶點。目前，由于Y1R的配體存在選擇性差、腦屏障穿透能力差和口服生物利用率低等問題，至今尚無靶向Y1R的藥物成功上市。

　　吳蓓麗課題組專注于GPCR的結構與功能研究，近年來先后測定了趨化因子受體CCR5、嘌呤能受體P2Y12R、P2Y1R和胰高血糖素受體GCGR全長蛋白與不同配體結合的多個復合物結構，為針對艾滋病、血栓和糖尿病等人體重大疾病的藥物研發提供了新的線索。此次，吳蓓麗科研團隊聯手國際伙伴，通過多學科的緊密合作與艱苦攻關，成功測定了Y1R分別與小分子抑制劑UR-MK299和BMS-193885結合的復合物晶體結構，在原子水平上闡明了Y1R與這兩種抑制劑的精細結合模式，為靶向該受體的藥物設計提供了高精度的結構模板。基于Y1R與抑制劑的結合模式，研究人員設計了一系列Y1R氨基酸突變體，并檢測這些突變體與多種抑制劑的結合能力及其對于不同抑制劑的抑制活性和受體活化的影響，揭示了Y1R對不同類型藥物分子的特異性識別機制和不同神經肽Y受體對配體的選擇性機制。

　　在測定Y1R三維結構的基礎上，研究團隊綜合運用氨基酸互補突變、細胞信號轉導、核磁共振、計算機分子對接模擬、光交聯和質譜等多種技術手段研究Y1R與其天然配體神經肽Y的相互作用模式，并探索神經肽Y與Y1R結合時的結構變化。基于上述實驗結果，搭建了Y1R與神經肽Y結合的復合物模型，闡明了Y1R與其天然配體的結合模式，特別是首次發現了與受體選擇性密切相關的神經肽Y的N端區域在Y1R受體中的結合位點，極大促進了對神經肽Y受體細胞信號識別機制的深入理解，對于設計高特異性的新型藥物具有十分重要的指導意義。

　　“服用減肥藥物通常伴隨著神經和心血管系統的損傷，導致諸如失眠、焦慮、高血壓、心悸等副作用，我們的研究闡明了Y1R與不同類型配體的精細作用機制，將有助于人們設計出藥效更強、副作用更低的新型減肥藥物，對于糖尿病和心血管疾病等人體重大疾病的治療也具有十分重要的意義。”該研究的負責人吳蓓麗說。

　　研究論文的第一作者是上海藥物所博士楊振霖和韓碩、德國雷根斯堡大學博士Max Keller、萊比錫大學博士Anette Kaiser和美國范德堡大學博士研究生Brian J. Bender。該項研究的主要合作者還包括上海藥物所研究員趙強、美國范德堡大學教授Jens Meiler、德國萊比錫大學教授Daniel Huster、上海科技大學iHuman研究所教授Raymond Stevens、瑞典烏普薩拉大學教授Dan Larhammar、中科院生物物理研究所研究員張榮光和副研究員葉盛等。該項研究獲得了來自中科院、國家自然科學基金委員會、上海市科學技術委員會、歐洲經濟共同體、德意志研究聯合會、美國國立衛生研究院和美國科學基金會的資助。

神經肽Y受體Y1R的三維結構示意圖。Y1R大量存在于人體中樞神經系統中，參與調節進食和能量代謝，是抵抗肥胖、焦慮和癌癥等疾病的重要藥物靶點。圖中右下方Y1R三維結構以藍色飄帶和表面圖顯示，小分子抑制劑UR-MK299以灰色球狀模型顯示。