上海藥物所SIRT1研究取得新進展

　　Sirtuin是生命體中廣泛存在的一類依賴于NAD+的組蛋白去乙酰化酶，哺乳動物的sirtuin分為四類：SIRT1-3屬于第一類，SIRT4屬于第二類，SIRT5屬于第三類，而SIRT6/7屬于第四類。這些蛋白分布在不同亞細胞層中，它們催化的底物和酶反應也各不相同。 SIRT1是目前研究最為廣泛的sirtuin蛋白，也是近年來熱門的一個藥物設計靶標。SIRT1廣泛參與脂肪酸氧化、應激耐受、胰島素分泌和葡萄糖合成等生理活動，這些生理活動與二型糖尿病、心血管疾病、代謝綜合征、炎癥和衰老等密切相關。已有研究發現，促進SIRT1酶活能夠延長低等生物的壽命，對二型糖尿病肥胖小鼠也有較好的治療作用。

　　近期，中科院上海藥物研究所科研人員通過熒光高通量篩選方法找到了一類二芳基酰腙類化合物，該類化合物對SIRT1酶活產生強烈的激動效果。進一步研究發現，該類化合物具有底物選擇性，而這種底物選擇性也是目前所有已經報道的SIRT1激動劑的一種共同特征。因此，科研人員使用SIRT1蛋白的同源蛋白SIRT3與特定的底物進行共結晶，通過比較不同底物的復合物晶體結構推測出化合物可能的結合模型以及其產生激動效果的原理，最后結合分子模擬、酶動力學實驗等方法證實了該推測的合理性。該工作首次用詳盡的實驗數據揭示了SIRT1小分子激動劑的激動機制，在SIRT1蛋白的研究領域具有重要的參考意義。

　　本研究由上海藥物所劉東祥課題組和柳紅課題組合作完成。研究結果已發表在Journal of Medicinal Chemistry。

　　研究工作得到國家自然科學基金委和上海市科委項目的支持。

上海藥物所SIRT1研究取得新進展