不同來源癌癥存在的迥異代謝通路

　　 代謝改變是癌癥細胞的重要特征之一，其與癌癥的發生發展互為因果關系。目前關于癌癥細胞能量代謝的研究十分火熱，科學家們希望能利用其代謝特點順利阻斷癌癥能量代謝通路，達到控制癌癥的目的。要想確定有效的藥物靶點，理清癌癥選擇不同能量代謝通路的規律至關重要。近日，加州大學的研究人員指出不同來源的癌癥存在迥異的代謝通路，而這些完全不同的代謝通路的有效阻斷正是癌癥治療重要新思路！也是抗癌的新方向！

　　NAD：

　　癌細胞代謝不可或缺的核心分子

　　說到細胞代謝，就必須提及一種處于生物化學標記物的中心，在所有活細胞中都能發現的輔酶——NAD（煙酰胺腺嘌呤二核苷酸）。NAD是一種轉遞電子，可作為體內多種脫氫酶的輔酶，可連接三羧酸循環和呼吸鏈，其功能是將代謝過程中脫下來的氫傳遞給黃素蛋白。

　　由于Warburg效應，癌細胞的線粒體供能減少，出于自身快速增殖的需要，癌細胞對生物合成前體及煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）的需求大量增加，這些主要來源于TCA循環。為了滿足需要，癌細胞常常依賴谷氨酰胺分解，來維持TCA循環、提供生物合成前體及NADPH。NAD是合成NADPH的重要原料，是癌細胞特殊能量代謝不可或缺的核心分子。

　　NAD是一種重要的輔助因子，是細胞能量代謝和細胞信號轉導過程建立聯系的重要橋梁。NAD可以對ADP進行核糖基化修飾，參與蛋白脫乙酰化作用，從而調控一系列重要的生物過程，如轉錄、細胞周期調控、DNA修復、細胞凋亡等，而這些生物過程與癌癥發生發展緊密相關。想針對癌細胞能量代謝途徑下手，NAD是關鍵，這個關鍵從何而來就必須厘清。

　　NAPRT：

　　NAD合成的關鍵，癌細胞信號通路選擇的指引者

　　我們知道，NAD有三條合成途徑，分別為煙酸途徑、煙堿途徑和煙堿核糖甙途徑。癌細胞會選擇哪種途徑合成NAD呢？研究人員分析了7000多個腫瘤樣本和2600多個正常組織樣本，其中包含19種不同的組織類型。

　　他們發現NAPRT酶是合成NAD的關鍵之一，NAPRT的表達水平決定了細胞是否通過NAPRT途徑合成NAD。這條規律并不局限于正常細胞，來源于含高水平NAPRT的組織的癌細胞同樣會大量表達這種酶，進而選擇NAPRT途徑合成NAD。

　　研究人員分析了多種癌細胞，確認這種現象普遍存在。相對應的，如果正常組織的NAPRT表達水平不高，來源于這類組織的癌細胞的NAD就是依賴其他途徑合成的。這樣就能通過探究癌細胞來源，將癌細胞NAD合成途徑成功分類，進而實現對NAD途徑的精準阻斷。

NAPRT的表達水平決定了細胞是否通過NAPRT途徑合成NAD

　　研究人員們通過探究癌細胞的來源，對通過NAPRT途徑合成NAD的癌細胞使用了相應的抑制劑。結果表明，這些抑制劑精準減少了NAD的合成，其他NAD合成途徑無法代償，癌細胞的生長受到明顯抑制。更重要的是，對正常細胞來說，除了NAPRT途徑，尚有其他NAD合成途徑可以代償，所以該抑制劑對正常細胞的副作用可以忽略不計，也就是說，該治療方式的安全性得到了有效保證！

癌細胞NAD合成受NAPRT抑制劑顯著抑制

　　這項研究創新性地通過對癌細胞來源的研究對癌細胞特異的NAD代謝通路進行了深入分析，同時實現了對該通路的精準阻斷，而且保證了阻斷手段的安全性和有效性，這為未來癌細胞代謝通路的靶向治療提供了新的思考方向，也是癌癥治療史上的一大進步！