大腦出了問題，答案藏在代謝里？

　　大腦出了問題，答案會不會藏在代謝之中？多年來，精神疾病治療的模式一成不變，但如今，一條新的研究路徑正在浮現：從能量供給、線粒體乃至炎癥和腸道菌群出發，重新理解精神健康。這讓曾被視為減脂方法的生酮飲食，被賦予新的科學意義。盡管相關科學證據還遠不夠充分，但它確實為理解大腦與精神疾病打開了新的窗口。——編者

　　假如告訴你，作為流行減脂方法的生酮飲食，能治療嚴重精神疾病，聽起來是不是很不靠譜？但事實并非如此。

　　百余年來的研究證實，生酮飲食會對人體包括大腦產生真實且可測量的影響。它引發的許多生理變化，無論在細胞還是整個機體層面，都對應著精神疾病治療的一些已知靶點。小規模研究也顯示，它確實能顯著改善部分精神疾病癥狀。

　　基于這些發現，越來越多科學家開始關注一個新興方向——代謝精神病學。

　　正如英國愛丁堡大學精神科醫生丹尼爾·史密斯所說，過去30年，精神疾病治療幾乎一直圍繞著多巴胺和血清素這兩個靶點展開，“現在是時候換一種思路了”。

　　追溯百年前的禁食摸索

　　激活“后備供能”是關鍵

　　一個多世紀前，開發生酮飲食的初衷并非是控制體重，恰恰是要治療腦部疾病。

　　當時，治療癲癇的藥物寥寥無幾。研究人員發現，禁食數天能讓癲癇發作顯著減少，甚至暫時停止。但人終究需要進食，一旦恢復飲食，癲癇往往會卷土重來。于是，他們開始尋找一種能長期模擬禁食的方案。

　　20世紀20年代，美國梅奧醫學中心的醫生兼癲癇研究者拉塞爾·懷爾德提出了一種高脂肪、適量蛋白質、極低碳水化合物的飲食模式，既能模擬禁食時的代謝狀態，又能提供維持生命所需的能量。懷爾德將其命名為“生酮飲食”，因為這種飲食會促使人體發生代謝轉換：當無法從食物中獲得足夠碳水時，身體便會轉而燃燒脂肪，隨之產生一種名為“酮體”的小分子。

　　碳水一直是人類最主要的能量來源，它在被消化時會迅速分解成葡萄糖，釋放能量。這一過程主要發生在細胞的線粒體，而未被立即消耗的葡萄糖會以糖原形式儲存于肝臟和肌肉，以供兩餐之間調用；當糖原儲備達到上限，多余能量便會轉化為脂肪儲存起來。

　　一旦食物短缺、碳水供應不足，身體便會啟動另一套供能機制——儲存的糖原會被釋放，大約夠維持一天的能量需求；待糖原耗盡，人體便開始分解脂肪，釋放出的脂肪酸一部分直接在線粒體中氧化供能，另一部分進入肝臟化為酮體。酮體小于脂肪酸且溶于水，更容易隨血液運輸到全身。更重要的是，它能穿過血腦屏障，取代葡萄糖為大腦供能。

　　這套機制十分巧妙。對于狩獵采集時代的人類祖先而言，在葡萄糖和脂肪兩種供能模式之間切換，大概是家常便飯。但對現代人來說，碳水幾乎隨處可得，這種代謝轉換很少發生，甚至有些人一輩子都不會進入這種狀態。

　　懷爾德希望通過調整飲食，主動讓身體進入這種被稱為“營養性酮癥”的狀態。如果它確實有效，便有望成為禁食的一種長期替代方案。他于1921年發表的論文證實了這一設想。在3名癲癇患者身上，生酮飲食減少癲癇發作的效果與禁食相當，而且能維持更長時間。

　　此后多項研究進一步證實了其有效性，生酮飲食由此逐漸成為癲癇的治療方法。不過，隨著20世紀30年代抗驚厥藥物陸續問世，生酮飲食逐漸淡出臨床。盡管如此，它仍提示了一件事：進入生酮狀態，確實能改善某些腦功能異常。

　　經過數十年研究，科學家如今對身體切換至這種“備用供能模式”后發生的變化有了更深入的認識。最直觀的就是糖攝入大幅減少。葡萄糖雖是人體最主要的能量來源，但長期高糖飲食、過多攝入碳水，不僅會增加炎癥、胰島素抵抗、糖尿病以及肥胖風險，更容易導致情緒低落，無論是抑郁癥患者還是普通人，都可能受影響。因此，生酮飲食帶來的部分益處，或許是因為它讓現代人重新接近人類進化過程中曾長期適應的狀態。

　　“我們天生喜歡甜味，但在自然界，糖其實并不常見。”美國加州大學圣迭戈分校精神科醫生圭多·弗蘭克說，“問題不在于糖本身，而在于攝入量。”

　　另一項變化發生在腸道。研究顯示，生酮飲食能抑制那些依賴碳水化合物、容易誘發炎癥的腸道細菌生長，從而降低全身及腦部的炎癥水平。實際上，腸道菌群與精神健康之間的聯系早已得到廣泛關注，腸腦軸調節腦功能的效果，未必需要進入嚴格的生酮狀態才能實現。

　　傳統生酮飲食通常要求將碳水供能占比，從45%降至1%-5%。哈佛醫學院的精神科醫生克里斯托弗·帕爾默認為，即便只是適度減少碳水攝入，或者食用低升糖指數食物——比如緩慢釋放能量的復雜碳水，也可能獲得部分健康收益。“低升糖指數飲食未必屬于生酮飲食，但同樣具有抗炎作用，也會影響胰島素信號傳導，并且可能改變腸道微生物群。”

　　不過，有一些變化只有進入酮癥狀態才會出現，其中之一是酮體似乎能直接作用于大腦，幫助調節兩種關鍵神經遞質之間的平衡：谷氨酸和γ-氨基丁酸（GABA）。目前，一些用于治療癲癇、精神分裂癥和雙相情感障礙的抗驚厥藥物，正是通過這一機制發揮療效。小鼠實驗表明，生酮飲食似乎也能產生類似效果。

　　神奇療效“前所未見”

　　酮體或許更能滋養大腦

　　目前，科學家仍不清楚酮體究竟是如何重新平衡這些神經遞質的。一種解釋認為，它們只是為大腦提供了更充足的能量，使腦細胞能夠恢復正常運轉。酮體是效率比葡萄糖更高的燃料，而大腦能量供應的提升，帶來的作用或許遠不止平衡神經遞質。

　　關于精神分裂癥、雙相情感障礙、抑郁癥、阿爾茨海默病和神經性厭食癥的研究，都發現了線粒體功能異常的證據。導致線粒體功能受損的原因有很多，包括遺傳和生活方式等，但相關研究至少提示，大腦利用葡萄糖產生能量的過程出現障礙，可能與許多腦部疾病息息相關。

　　瑞士洛桑聯邦理工學院的神經科學家卡門·桑迪長期研究線粒體健康與精神疾病之間的關系。她指出，大腦是人體最耗能的器官，雖然只占體重的2%，靜息狀態下的能耗卻占全身20%。她強調，線粒體不僅是能量生產者，還參與神經元和腦回路的精密運作、激素及其他信號分子的合成、炎癥調控和氧化應激管理等等。已有研究表明，相較于葡萄糖，酮體產生的氧化應激更少，因此能減輕細胞維持代謝穩態的負擔。

　　在帕爾默看來，這些證據共同指向了精神疾病的一個潛在共同根源:大腦代謝異常。他指出，糖尿病、肥胖和胰島素抵抗等代謝性疾病會顯著增加抑郁癥風險；反過來，精神疾病患者患糖尿病、肥胖和心血管疾病的風險也更高。

　　帕爾默第一次意識到生酮飲食可能有助于改善大腦代謝，是在2010年代后期。當時，他接診了一位70多歲的女性患者米爾德里德，她患有耐藥性精神分裂癥。和許多重癥精神疾病患者一樣，她不僅長期精神狀況不佳，還伴有肥胖癥。醫生建議她嘗試生酮飲食減重。幾周后，除了體重下降，她還發現精神癥狀開始改善，幻聽減輕，情緒逐漸穩定。最終，被疾病折磨了50多年的她，第一次達到病情完全緩解。

　　帕爾默對此震驚不已。2019年，他發表論文，記錄了該病人及另一個精神分裂癥患者接受生酮飲食后獲得緩解的病例。這項研究隨后引發不少關注，也促成了游戲科技公司羅布樂思創始人兼首席執行官大衛·巴斯祖基夫婦發起的一場民間行動。

　　這對夫婦的兒子馬修已經與難治性雙相情感障礙抗爭了5年。在幾乎窮盡所有治療手段后，2021年，他在帕爾默的指導下開始接受生酮飲食治療。短短幾個月，癥狀緩解。隨后，巴斯祖基一家成立基金會，資助代謝精神病學研究，并分享生酮飲食幫助患者改善病情的真實案例。

　　其他研究也進一步點燃了人們的熱情。其中一項發表于2022年，涉及31名曾因重度抑郁癥、雙相情感障礙或分裂情感性障礙住院的患者，其中28人堅持生酮飲食至少兩周，癥狀均有所改善，近一半達到臨床緩解標準。不過該研究并未設置對照組。

　　如果有哪種精神疾病看起來最不適合生酮飲食，那恐怕就是神經性厭食癥。對于飲食失調的人，再建議他們限制一大類食物，聽起來既不負責也存在風險。然而，有證據表明，在醫生的嚴密監測和專業支持下，生酮飲食或許也能幫到這類患者。

　　圭多·弗蘭克參與了一項發表于2022年的先導研究，涉及5名神經性厭食癥患者。在生酮飲食期間，他們不僅維持健康體重，與食物相關的焦慮也明顯減少。其中4人在研究結束后繼續堅持這一飲食方式，病情也持續改善。“這太不可思議了。”弗蘭克說，“我從業20年來，從未見過這樣的結果。”

　　與其他精神疾病一樣，生酮飲食改善厭食癥也有一定的生物學依據。瑞典卡羅林斯卡學院臨床精神病學家辛西婭·布利克團隊認為，一種可能的解釋是，對存在代謝缺陷的人來說，一旦節食讓身體進入酮癥狀態，大腦反而能獲得更多能量，從而減輕焦慮——這可能進一步強化節食沖動，使患者陷入惡性循環。

　　“對很多神經性厭食癥患者來說，無論怎么瘦都不夠。這幾乎就像一種癮。”弗蘭克說。

　　不過，美國加州大學洛杉磯分校研究并治療神經性厭食癥的精神科醫生薩希布·卡爾薩提醒，相關研究仍處于早期，精神疾病患者不應在沒有醫生指導的情況下自行嘗試生酮飲食，“出于安全考慮，現在還遠沒到患者自己嘗試的時候”。

　　從臨床個案走向大樣本

　　科學家正在逼近背后機制

　　盡管已有不少研究，但生酮飲食和精神疾病治療仍然遠未形成確鑿結論。

　　史密斯指出，目前仍缺乏大樣本、隨機對照臨床試驗，因此人們還無法判斷究竟有多少患者會像米爾德里德和巴斯祖基一樣取得顯著療效。“有2人獲得極好的療效，這當然很好，但也可能另有98人沒有任何改善。”

　　為填補這一空白，史密斯與英國伯明翰大學的史蒂文·馬爾瓦哈正在開展一項大型隨機對照試驗，計劃招募200名雙相抑郁癥患者，但這項研究至少還需要五年才能得出最終結果。

　　不過，他們于2025年發表的一項涉及27名受試者的先導研究已釋放出積極信號：受試者體內酮體水平越高，情緒和精力改善越明顯；同時，腦成像結果顯示，負責情緒加工的大腦區域中，兩種神經遞質更趨于平衡。

　　另一個尚待回答的問題是，生酮飲食發揮作用的諸多機制中，究竟哪一種最為關鍵。美國斯坦福大學代謝精神病學家謝巴尼·塞西認為，不同患者的代謝特點和神經生物學基礎存在差異，因此作用機制可能并不相同。很多情況下，療效很可能源于多種機制的共同作用。

　　隨著越來越多大型臨床試驗陸續展開，代謝精神病學或許會沿著不同方向發展。一種可能是，生酮飲食最終被證實對部分患者效果顯著，對另一些幾乎無效，那么研究重點將轉向尋找能預測誰更能從中獲益的生物標志物。另一種可能是，我們找出了生酮飲食發揮療效的關鍵機制并據此開發出新藥，使患者無需長期嚴格限制飲食也能獲得類似效果。

　　在帕爾默看來，眼下最重要的是讓患者知道，希望依然在。“有一些患者日復一日、年復一年地嚴格遵循醫囑，卻依然深受疾病折磨，這令人心痛。”帕爾默說，“為這些人多提供一種治療選擇，是我堅持研究的動力。屬于代謝與精神健康的新階段才剛剛開始。”