不是“藥神”更不是藥：CART有望摘掉“癌癥之王”桂冠

　　胰腺導管腺癌是胰腺癌中最為常見的類型,是眾所周知的致命性疾病。胰腺癌在全身癌癥中的發病率比起肺癌、胃癌、直腸癌等,算不上“主流”,但是由于它“霸道”地藏匿在腹腔中心,導致胰腺上一旦生長了腫瘤就會對周圍器官產生很大影響,治療難度非常大,預后效果也不理想。再加上胰腺癌早期癥狀很少,因此疾病通常在晚期(IV期)被診斷,只有1/4的一線胰腺癌患者生存期超過1年,不足10%的患者生存期超過了5年,這使得胰腺癌成為名副其實的“癌癥之王”。美國作家埃德加·斯諾、《人鬼情未了》男主角帕特里克、歌王帕瓦羅蒂、原國務院副總理黃菊、九段棋手陳祖德等大家所熟知的人物,盡管聲名顯赫,也擁有優越的醫療條件,最后也都還是沒能從胰腺癌的魔爪下覓得生機。

　　CAR-T,嵌合抗原受體T細胞,是目前較為有效的惡性腫瘤的治療方式之一。和其它免疫療法類似,它的基本原理就是利用病人自身的免疫細胞來清除癌細胞,但是不同的是,這是一種細胞療法,而不是一種藥。CAR-T細胞免疫療法已成功治療了一些白血病病例和淋巴瘤,但由于缺乏避免脫靶的腫瘤特異性抗原,它們對實體瘤的功效極為有限。CAR-T的工作原理是收集患者的T細胞并利用基因工程中對其進行修改,加入一個能識別腫瘤細胞并同時激活T細胞的嵌合抗體,得到CAR-T細胞并將其注射回患者體內,以便識別癌細胞。該療法看上去似乎很完美,但CAR-T在治療胰腺癌上卻遇到了瓶頸。首先,胰腺癌的特殊腫瘤微環境TME為腫瘤建立了一個保護傘將T細胞“拒之門外”,導致CAR-T細胞疲憊或無反應。其次,腫瘤抗原在正常組織存在低水平表達,因此CAR-T容易造成誤傷,導致實體瘤毒性,比如其識別肺上皮細胞上表達的低水平HER2而引起呼吸衰竭。

　　近日,科學家發明了一種可切換的CAR-T細胞免疫療法,并在小鼠模型身上進行了實驗。科學家將IV期PDAC患者的細胞移植到小鼠體內,來模擬PDAC的最具侵襲性的特征,包括嚴重的肝和肺轉移(圖1)。“可切換的CAR-T”結合了胰腺癌細胞表面獨有的Fab抗原誘導產生的抗體(圖2),該抗體因此能夠特異性識別胰腺癌細胞并活化T細胞來消滅腫瘤,但由于其半衰期低、免疫原性有限,在消滅腫瘤之后就失效,所以自然不會傷及無辜。“實驗結果表明CAR-T細胞療法成功地消除了胰腺癌小鼠體內的腫瘤！該成果發表在歐洲消化病學期刊《Gut》上(doi：10.1136/gutjnl-2018-316595)。

　　國內外CAR-T治療研發動態

　　目前CAR-T 是腫瘤精準治療的熱點前沿領域,縱觀全球,2017年FDA批準上市的CAR-T治療產品有諾華的Kymriah和Kite Pharma的Yescarta。2 個產品都以CD19 蛋白為靶點,該靶點是CAR-T技術研究相對成熟也是研發最熱門的靶點。從全球已進入臨床階段的產品來看,CAR-T的研發主要基中在新靶點和新適應癥的拓展,如由血液腫瘤向實體瘤進階,預計未來將陸續有針對不同腫瘤的CAR-T產品上市。

　　伴隨CAR-T在國際上的快速發展,我國細胞免疫療法也逐漸步入正軌。截至2018年5月,國內14家企業的20個CAR-T項目臨床申請獲得CDE 受理,其中,南京傳奇生物的CAR-T 療法獲得國內首個按藥物申報的臨床批件。預計未來3-5 年,國產CAR-T 產品將陸續上市。