不用角膜移植？這支團隊給角膜內皮裝上“重啟鍵”

　　日前，中國工程院院士、山東第一醫科大學附屬眼科研究所教授謝立信團隊在角膜內皮病變基因治療方面取得新成果。該研究揭示了FOXO1介導的角膜內皮功能障礙新機制，并進一步建立高效的DES-AAV-Foxo1靶向遞送系統，為角膜內皮失代償的治療開辟了新路徑。相關成果發表于材料與生命科學領域國際權威期刊《先進科學》。

　　角膜內皮功能失代償是角膜盲的主要病因之一。內皮細胞一旦失去泵出水分的能力，角膜便會水腫、混濁，直至失明。目前，晚期患者主要靠角膜移植，但高質量供體角膜嚴重短缺。基因治療雖作為一種極具前景的替代治療，卻長期卡在兩大瓶頸——沒有能逆轉核心病理的分子靶點，缺乏高效又安全的基因遞送系統。

　　研究結合單細胞核轉錄組與單細胞染色質可及性兩項技術，在1型糖尿病小鼠角膜內皮損傷模型中，進行系統篩選，最終鑒定出轉錄因子FOXO1是治療角膜內皮功能障礙的潛在核心靶點。通過腺相關病毒恢復該轉錄因子表達，可有效維持線粒體-內質網偶聯結構的完整性與鈣離子穩態，相當于給內皮細胞裝上了“重啟鍵”，從而改善角膜內皮泵功能、提升角膜內皮細胞密度并減輕角膜水腫。

　　為明確內質網與線粒體在該模型中發生的具體病理變化，研究使用透射電鏡觀察其超微結構。結果顯示，角膜內皮細胞中的MAMs結構顯著減少，鈣離子轉運復合體IP3R1-GRP75-VDAC1的蛋白表達水平以及線粒體鈣離子水平也顯著降低。這表明，高糖通過破壞角膜內皮中MAMs結構介導的鈣離子轉運通道，導致鈣穩態失衡，進而影響線粒體功能及能量代謝。

　　為提升基因治療遞送效率，團隊用深共晶溶劑構建了DES-AAV-Foxo1遞送體系，延長病毒在前房停留時間、提高內皮轉染效率，并在1型糖尿病和Fuchs角膜內皮營養不良兩種小鼠模型中，驗證其療效與眼內安全性。

　　該研究為角膜內皮疾病的發病機制提供了全新視角。內皮細胞里的“重啟鍵”，也為疾病“免移植”的非手術基因治療帶來了新的可能。