不確定性待消除細胞治療須審慎前行

　　細胞治療，由過去重復的癥狀控制轉為一次性的治愈，給生物醫學帶來希望。其中，嵌合抗原受體T細胞療法（CAR-T）對實體瘤治療表現出極大潛力，近年來發展最為迅速。

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　　近日，中國食品藥品檢定研究院發布《CAR-T細胞治療產品質量控制檢測研究及非臨床研究考慮要點》（以下簡稱《要點》）。《要點》以CAR-T細胞產品的生產工藝及產品特性為主線，對CAR-T細胞治療產品的適用范圍、原材料和輔料的選擇及質量控制等多方面進行了規定。

　　多位業內專家認為，這份《要點》的發布非常及時和必要，給整個行業和企業提供研發技術方向和可參考的技術指導。但與此同時，作為“活”的藥物，CAR-T細胞治療產品仍然存在諸多不確定性和非預期風險。

　　嚴把質量關口

　　質量永遠是新藥研發的核心，生物技術藥物特別是細胞類產品藥物的質量管控尤為重要。

　　軍事醫學研究院國家北京藥物安全評價研究中心主任王全軍告訴《中國科學報》記者，《要點》涵蓋細胞類產品藥物的原料、輔料、制備和生產過程的質量控制，把質量作為新藥研發的最重要的關口之一。

　　“對于創新性非常高的藥品，《要點》從技術角度考慮了產品的安全性和有效性，從工藝階段突出產品的一致性要求，最大限度降低產品的可變性。”王全軍表示，《要點》有利于CAR-T細胞產品的規范和質量統一，促進CAR-T產品安全性、有效性、質量可控性和工藝一致性的快速發展。

　　CAR-T是指通過基因修飾技術，將帶有特異性抗原識別結構域及T細胞激活信號的遺傳物質轉入T細胞，使T細胞通過直接與腫瘤細胞表面的特異性抗原相結合而激活，通過釋放穿孔素、顆粒酶素B等直接殺傷腫瘤細胞。同時還通過釋放細胞因子募集人體內源性免疫細胞殺傷腫瘤細胞，從而達到治療腫瘤的目的，而且還可形成免疫記憶T細胞從而獲得特異性的抗腫瘤長效機制。

　　CAR-T是細胞療法與基因治療結合的產物，也是傳統制藥技術與前沿生物技術相融合的經典代表。中國生物工程學會理事張磊對《中國科學報》記者表示，關于細胞治療的一系列原則與要點的發布，將逐漸打通CAR-T細胞治療產品上市審批的道路，結束長期以來細胞治療到底是藥品還是臨床技術的爭論，也結束了“放開”細胞治療技術市場以及盲目“彎道超車”等不切實際的期待，避免了對產業政策走勢的誤讀、誤判和誤導。

　　與此同時，此次《考慮要點》的發布還倒逼行業資本匯聚細胞技術創新，同時也為干細胞、免疫細胞、基因治療產品的技術創新扶植了一批從業人才，殺出一條血路。

　　還將不斷完善

　　2017年12月，原國家食品藥品監管總局發布《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》，為按照藥品研發的細胞治療類產品提供了規范性文件和申報的路徑；2018年3月，國家藥審中心發布《細胞治療產品申請臨床試驗藥學研究和申報考慮要點》和《當前對CAR-T類產品非臨床研究與評價的一些考慮》，為CAR-T的藥學和非臨床研究給出了初步的框架性指導意見。

　　“本次中檢院發布的《要點》是在以上文件基礎上進一步的特化與明確，隨著認知的深入，還將得到不斷的調整與完善。”張磊說。

　　王全軍也表示，一份《要點》很難包括所有問題，并解決所有風險。在使用過程中還需要采用“個案分析”的方式，處理不同品種研發過程中出現的不同問題，并針對出現的新問題逐步完善解決。

　　為此，王全軍建議，CAR-T細胞產品在生產流通過程中還應關注“產品裝瓶和運輸過程中的風險”，建立“質量風險管理（QRM）體系，構建對應的前期風險危害性分析工具，制定風險開展策略與標準”。

　　另外，CAR-T類產品已經在臨床上使用過，并出現過一些重要的不良反應，比如“細胞因子風暴”“神經毒性”等，因此王全軍建議《要點》應列出鼓勵開展CAR-T細胞產品體外CRS的預測系統，如全血試驗、PBMC試驗、模式生物細胞模型等研究；開展CAR-T細胞產品神經毒性發生機制研究，建立相關的預測模型研究；開展CAR-T細胞療效中的細胞因子釋放譜分析研究等。

　　蘇州大學轉化醫學院院長時玉舫則建議，對于T細胞供體的選擇，《要點》還應將自體細胞和異體細胞分開考慮，例如對于成熟的CAR-T細胞產品，動物細胞并沒有起到太大作用，因此沒有必要過多強調。

　　可以說，對于CAR-T細胞這樣的“活”的藥物，產品本身具有高度的“個性化”和“異質性”，生產工藝與質量控制具有高度的“復雜性”和“特殊性”。

　　“細胞在體內行為有諸多不確定性并帶來非預期風險，已有的研究表明，CAR-T有細胞因子風暴、神經毒性、脫靶效應等嚴重的副作用，并且記憶性T細胞會持續清除如B細胞等特定細胞類型，使患者成為‘玻璃人’，而生殖毒性也是遠期臨床后果的重大關切。”張磊稱，面對空前的挑戰，無論開發者還是監管機構都還沒有積累充足的經驗，更沒有形成諸如小分子化合物一樣成熟的技術標準。

　　對此，張磊表示，開發者應引入“質量源于設計”的理念，全過程、全生命周期通盤考慮風險因素，將關口前移，“獲準進入臨床試驗僅僅是萬里長征的第一步，切忌急功近利，按規矩做事方能走遠”；監管者要跳出傳統藥物監管的思維，堅持以臨床價值為導向，管理與研發并肩前行，本著審慎研發、審評、管理的同時，也為研發科學家留出科學研究的空間，共同促進和保護公眾的健康。

　　未來待解難題

　　“細胞治療肯定具有非常令人鼓舞的應用前景，不僅是CAR-T細胞治療產品，也包括干細胞治療產品。”王全軍表示，未來CAR-T細胞治療的發展重點應該落腳在實體瘤的治療和通用型CAR-T細胞產品研發上，在技術發展方向上應以能夠精準控制CAR-T細胞的體內起效速率和存留時間為重要技術方向。

　　時玉舫也對《中國科學報》記者指出，目前，CAR-T細胞治療對于實體瘤仍沒有成功案例，還需要加大研究投入。另外，腫瘤微環境的研究也需要繼續加強。

　　“哪種淋巴細胞做了CAR-T之后能夠殺死腫瘤，哪些能夠間接殺死腫瘤，哪些能夠調動體內細胞殺死腫瘤，這些都尚不清楚。”時玉舫說，“CAR-T細胞進入體內之后，如何讓它存活的時間更長，如何把它變成免疫記憶細胞，這些都需要進一步研究。”

　　另外需要強調的是，并非所有患者都適合進行CAR-T細胞治療。“不同病人得不同腫瘤，又用不同的藥，并且存在不同的體質，這些都對免疫細胞有一定影響。”時玉舫說，“細胞治療確實給病人帶來希望，但也不要給病人太多錯覺。CAR-T細胞治療非常昂貴，存在很多不確定性，還有許多問題需要解決。”

　　不同于傳統的醫療模式，由于CAR-T細胞的制備過程非常復雜，費用昂貴成為了CAR-T療法惠及大眾的攔路虎。張磊也對記者說，降低成本是CAR-T療法上市后需要解決的一大難題，其規模生產的穩定性、長期的毒性以及市場的認可程度等，也都尚需時間檢驗。

　　“隨著自動化技術與細胞治療技術的融合，細胞治療行業未來趨勢就是自動化和標準化。”張磊表示，細胞治療產品開發涉及到諸多規范和標準問題、工程技術問題，涉及到多學科學術交叉、多技術綜合運用，是一項復雜的系統工程，其所面臨的挑戰不是當下主戰場上的細胞學家和醫師能夠考慮周詳的，亦非單一機構或部門能夠獨立解決，需要社會化、專業化的分工協作。