專訪趙莉：新的基因從何而來

　　疾病基因，外貌基因，冒險基因……“基因”這個詞近幾十年來不僅出現在越來越多的科研成果中，也出現在許多大眾媒體上，成為了大家耳熟能詳的一個名稱，但是正如我們對于宇宙的大爆炸起源尚不清楚一樣，基因是如何產生，尤其是從頭起源的基因如何產生的，還并未被了解透徹。

　　近日來自加州大學戴維斯分校的研究人員發現了在6株果蠅株系中全部或部分表達的142個轉錄子，對應于果蠅參考基因組(reference genome)中基因間序列，這第一次利用群體遺傳學的方法，嘗試探索從頭起源的基因在群體中擴散、尚未固定之前的表達和結構，以及這些基因受到的選擇和調控情況。

　　這一研究成果公布在Science雜志上，來自德國馬普研究所的進化生物學Diethard Tautz點評道，“這項研究展示了群體遺傳學水平上(基因從頭起源)的過程，確實是一個不錯的研究成果，說明基因能從無到有。 ”

　　為了深入了解這項重要的研究成果，探討新的基因產生的方式，解析這項研究背后的意義，特聯系了文章的第一作者，趙莉博士，就讀者感興趣的問題請教了她。

　　新的基因的產生方式

　　隨著基因組學的發展，研究人員發現不同生物在基因組大小和基因數目上存在巨大的差異。人類有二萬多基因，而有的細菌只有幾百個基因。這種差異不僅僅在遠緣物種中體現，即使在進化關系很近、分歧年代很近的近緣物種中，基因的種類和數目也不盡相同，這說明生物在進化過程中伴隨著基因組大小和基因數目的變化。

　　趙莉博士介紹說，近年來，研究人員研究并總結新的基因產生的方式有基因重復(gene duplication)，逆轉座(retroposition),外顯子重排(exon shuffling)，基因分裂與融合(gene fission and fusion)以及基因水平轉移(gene lateral transfer)等。

　　“上述這些機制都是基于已有基因而產生的，直到2006年，加州大學戴維斯分校David Begun研究組(也就是我現在所在的實驗室)在果蠅中發現基因可以從頭起源(de novo origination),也就是基因片段在外群中是非編碼序列，而在新的物種中隨著突變和進化選擇產生了可以翻譯成蛋白的新基因。”

　　隨后，研究人員在酵母，小鼠，水稻和人類等物種中也發現了從頭起源的基因的存在。這支持了基因可以從頭起源(從外群的非編碼序列到內群的編碼蛋白的基因)。上述的這些工作都來自于物種間的比較，因此盡管近緣物種間的分歧時代很短(比如黑腹果蠅和擬果蠅的分歧年代約2-3百萬年，人和大猩猩分歧年代約 4.76百萬年)，但是這樣比較的的基因已經產生并且固定在種群中，我們對基因產生的過程，尤其是最初的階段還一無所知。“我們的這個工作通過對黑腹果蠅群體進行研究，對基因產生的過程進行了探索。”

　　首次通過群體遺傳學解析從頭起源基因演化過程

　　為了完成這一探索，趙莉博士與她的同事對模式生物黑腹果蠅進行研究。他們對果蠅6個果蠅品系mRNA測序拼裝，同時對外群物種進行測序拼裝，然后通過一系列的參數比較鑒定了可能的在群體中擴散的從頭起源基因。

　　趙莉博士說，“我們發現了142個在群體中擴散但是沒有固定的可能的從頭起源基因。這些基因的表達量中等，約一半的基因屬于低頻率，但是～30%左右的基因至少的頻率至少50%。我們發現基因的表達和在群體中的頻率正相關。大部分基因擁有簡單的讀碼框，～40%左右的基因具有多個外顯子(exon)，還有一部分基因擁有可變剪切的方式，暗示了這些基因可能被復雜的機制調控轉錄。

　　為了了解可能的轉錄機制，我們對親本雜交，對子代也進行了測序。通過對子代的基因表達，以及表達的子代的SNP向親本追溯分析，我們發現基因的表達絕大多數通過順式調節(cis regulation)，也就是可能是基因上游的突變導致可能產生了轉錄結合序列等原因而激活了轉錄。”

　　通過對這些從頭起源的基因的上游序列分析，研究人員還發現了幾個可能是轉錄結合因子的序列。同時，他們對表達de novo基因和不表達的品系進行了序列比對，發現表達從頭起源基因的品系在基因的位置有38%左右的雜合度減小。對基因組的序列的模擬也顯示從頭起源基因和隨機的基因組非編碼序列受到的選擇程度顯著不同，這都暗示了從頭起源基因可能在這個階段受到了自然選擇。

　　這項工作是第一次利用群體遺傳學的方法，嘗試探索從頭起源的基因在群體中擴散、尚未固定之前的表達和結構，以及這些基因受到的選擇和調控情況。

　　“我們的工作給出了上述問題在黑腹果蠅生殖系統表達和選擇的框架，而對于這些基因是否已經產生生物學功能，如果有，它們的功能如何等問題還尚不清楚。我們也同時在果蠅的其他性別和組織中進行類似工作的探索，希望能通過不同的性別、組織表達的從頭起源的比較，對從頭起源的基因的起源和演化機制有更深的了解。”

　　從頭起源基因與自然選擇

　　除了新的基因從何而來外，還有一個有趣而重要的問題，那就是新的基因為何而來?

　　這項研究提出了一些初步數據，指出了這些潛在的從頭起源的基因可能都受到了自然選擇的影響。理由在于：第一，群體中高頻表達的基因比低頻表達的基因更長，也更復雜，這提示了選擇的作用;其次，研究人員發現了降低雜合度也與選擇的模式是一致的。至于這些序列是否會被翻譯成蛋白質，或其他方面的功能，還有待觀察。

　　當然，不是所有的新基因都是有利變化。事實上從理論上推測，大部分還是有害的。但是，認為新基因如此高頻率產生的觀點，將會給自然選擇提供更多的線索。

　　對此，趙莉博士解釋道，“自然界中很多基因進行出生和死亡的循環過程，這些都和自然選擇有關。我們鑒定的這些基因都是雄性中表達的，這些基因很可能經歷了性選擇(sexual selection)，它們可能和雄性生殖(male reproduction)有關。目前我們發現了自然選擇的證據，但是這些基因的功能還需要后續的深入研究。”