東亞人易感長新冠！全球首個全基因組測序找到易感基因

　　導語：新冠感染后果，因人而異，與易感基因密不可分。目前，已知長新冠與200多種癥狀有關，包括嚴重疲勞、肺功能障礙、神經疼痛以及注意力和記憶力困難。但是，導致長新冠發展的生物學機制仍不清楚。近日，科學家首次在基因中找到了問題的可能答案：在肺部和免疫細胞中均很活躍的FOXP4基因附近DNA片段，與患長新冠的幾率高出約1.6倍相關，且東亞人相關等位基因頻率全球最高。

　　據世界衛生組織定義，長新冠（Long COVID）指新冠感染者在感染3個月后還有癥狀，且癥狀至少持續2個月，且無法用其他情況解釋。研究顯示長新冠發病率差異很大，估計從10%到70%不等，異質性很強，病因不明，發病機制不同，且癥狀會隨著時間的推移而衰減。自感長新冠癥狀嚴重的患者，在檢查后卻沒有臨床指標與癥狀對應。張文宏認為醫學界尚未對長新冠形成統一的科學概念，尚未找到統一的特征和標記。

　　據張文宏介紹，長新冠主要來自奧密克戎，奧密克戎R0值如此之高，可能已達到病毒進化的極限，再超過數值也許就違反了碳基生命的生物學規律。在奧密克戎誕生前，人類歷史上出現的傳播力最強的病毒是麻疹，其R0值達到18，但奧密克戎家族的R0值高達20-22。R0值是指在沒有干預的情況下，在一個全部是易感人群的環境中，平均一名患者可以傳染的人數。

　　為了解長新冠的根本原因，科學家們把目光聚焦在基因上。新冠肺炎宿主遺傳學倡議（HGI）(https://www.covid19hg.org) 是一個國際性的合作倡議，旨在通過研究人類基因與新冠病毒感染之間的關系，深入了解新冠肺炎的遺傳學基礎。三年疫情以來，HGI一直在尋找與嚴重 COVID-19風險相關的基因。目前，HGI已鑒定出51個與COVID-19危重癥、住院和感染相關的全基因組重要位點。這些變異主要涉及病毒進入、氣道粘膜防御和I型干擾素反應的典型途徑。

　　近日，斯德哥爾摩卡羅林斯卡研究所進行了全球首項基于HGI的專門針對長新冠的全基因組關聯研究（GWAS）。此項研究囊括16個國家進行的24項研究數據，納入6450名被診斷為長新冠的患者和1093995名對照者。最終在FOXP4基因座發現了長新冠的第一個全基因組顯著關聯。FOXP4與新冠肺炎嚴重程度、肺功能和癌癥相關，這表明肺功能障礙和新冠肺炎嚴重程度，在長新冠的病理生理學中具有更廣泛的作用。

　　1、FOXP4基因座的遺傳變異與長新冠相關

　　最常見的長新冠癥狀是疲勞、呼吸急促以及記憶力和注意力問題。GWAS薈萃分析在FOXP4基因上游的6號染色體上發現了與長新冠的全基因組顯著關聯，rs9361706-C等位基因與長新冠風險增加1.63倍有關。

　　2、FOXP4位點長新冠易感基因變異頻率因血統而異

　　FOXP4位點上rs93617106-C等位基因頻率在不同的人群中差異很大，其中東亞最高達36%，非芬蘭裔歐洲人為1.6%，芬蘭裔歐洲人為7.1%。芬蘭人為7.1%，混血美國人為19%。研究對象主要是歐洲人后裔，FOXP4變體有顯著關聯。這是由于等位基因頻率較高，因此在這些隊列中檢測與rs9361706變異相關性的統計能力較大。

　　3、FOXP4在肺部表達較高，并與 COVID-19嚴重程度相關

　　在長新冠相關變異基因100 kb窗口內，rs12660421-A等位基因歐洲血統的長新冠風險等位基因rs9367106-C相關，且與肺部和下丘腦中FOXP4表達的增加相關。FOXP4在2型肺泡細胞中的表達最高,從而參與肺部的免疫調節。FOXP4在粒細胞中幾乎同樣高表達，這些粒細胞同樣參與先天性免疫反應的調節。

　　4、FOXP4變異與肺癌相關，且與其他多種疾病存在關聯

　　由于長新冠風險等位基因頻率在東亞最高，研究人員特別關注了日本Biobank數據。全表型關聯 rs9367106與日本Biobank中所有表型的全表型關聯研究顯示，長新冠風險等位基因與肺癌相關，rs9367106與肺癌的關聯具有相同的遺傳信號。

　　長新冠與失眠、抑郁、風險承受能力、哮喘、糖尿病和SARS-CoV-2感染之間存在正相關遺傳關系，而與紅細胞和白細胞計數呈負相關。基因預測較早開始吸煙、每天吸煙更多、較高水平的高密度脂蛋白和較高的體重指數是長新冠顯著的因果危險因素。

　　5、FOXP4不能簡單地用急性COVID-19的嚴重程度來解釋

　　早期研究表明，COVID-19的嚴重程度可能是長新冠的風險因素。研究人員通過雙樣本MR探索COVID-19住院與長新冠之間的關系。在因果關系方面，發現長新冠和COVID-19住院是同一潛在感染的兩個結果，難以將COVID-19住院作為因果暴露解釋。FOXP4與長新冠的相關性比預期的更強，這意味著不能簡單地用其與易感性或嚴重性的關聯來解釋。

　　此項研究提供了直接的遺傳學證據，證明肺部病理生理在長新冠的發展中發揮了不可或缺的作用，FOXP4基因座內的遺傳變異是長新冠的風險因素。與以前的長新冠流行病學和臨床報告相一致，長新冠與其他病毒后病癥類似，是一種多基因遺傳病。長新冠是一種異質性疾病，個體遺傳變異和環境風險因素都可能導致疾病風險。

　　英國愛丁堡大學醫學生物信息學教授Chris Ponting表示：“人們的各種弱點都會導致未能從新冠感染中恢復過來。雖然很復雜，但也很重要。長新冠對個人健康和社會經濟帶來巨大壓力。只有清楚地了解原因，才有助于治療更易患上長新冠的患者，并有可能預防長新冠。”

　　參考文獻：

　　[1]Vilma Lammi, Tomoko Nakanishi, Samuel E. Jones, et al. Genome-wide Association Study of Long COVID. medRxiv 2023.06.29.23292056; doi: https://doi.org/10.1101/2023.06.29.23292056