兩個月兩篇《細胞》論文27歲女博士生更“懂”內啡肽

　　網絡上流傳著一句名言：“少年只知多巴胺，中年才懂內啡肽”。

　　多巴胺和內啡肽都是著名的“快樂物質”，但又有很大不同。“多巴胺式的快樂”容易獲得，打打游戲、刷刷視頻、吃點美食就來了；“內啡肽式的幸福”則要費些周章，一定強度的體育運動、優質社交、完成富有挑戰性的工作等可以促進內啡肽分泌，而這些都要付出努力和汗水。

　　但中科院上海藥物研究所（以下簡稱上海藥物所）博士生王悅這個愛玩愛笑的27歲女孩，已經比絕大多數中年人更“懂”內啡肽了。

　　1月12日，她作為共同第一作者在《細胞》上發表了一篇論文，闡述阿片受體家族與內啡肽系統的分子作用機制，解答了這個領域里長期令人困惑的一些科學問題。就在兩個月前的2022年11月10日，王悅剛剛作為共同第一作者在《細胞》上發表過一篇同領域的研究論文。

　　看到自己傾注大量心血的論文出現在國際知名刊物上，把內啡肽作為研究對象之一的她感受到了那份深刻的“內啡肽式幸福”。

　　阿片類藥物是把“雙刃劍”

　　在阿片肽大家族中，內啡肽只是一大類，此外還有內嗎啡肽、強啡肽、腦啡肽和痛敏肽等。在生物體內，這類物質的分泌能起到緩解疼痛、減輕壓力等作用。

　　從罌粟中提取出來的嗎啡、人工合成的海洛因和芬太尼等阿片類藥物，同樣具有緩解疼痛的作用，且都是通過激活阿片受體實現的。但與人體自行分泌的內源性阿片肽不同，這些外來的阿片藥物可能產生嚴重副作用，比如呼吸抑制和成癮等。很多不法分子將它們作為新型毒品進行販賣，造成了嚴重的不良影響。

　　如何開發出更好的阿片類藥物是王悅關心的科學問題。

　　“在人體內，阿片類物質通過激活阿片受體發揮作用。”她告訴《中國科學報》，阿片受體家族共有4個成員——μOR、δOR、κOR、NOPR，都屬于G蛋白偶聯受體。目前廣泛應用的小分子阿片藥物大多是靶向μOR設計的，在強效鎮痛的同時副作用也很明顯。科學家試圖開發靶向其他亞型阿片受體的藥物，取得了一些成功，也遭遇了很多阻礙。

　　“一個很重要的阻礙是，這些小分子藥物對受體的選擇性和專一性比較差，甚至會引發其他副作用，比如致幻、驚厥、癲癇等，這直接導致了一些臨床試驗終止。”王悅解釋道。

　　近幾年，人們越來越多關注多肽類藥物。相比外源的阿片小分子，人體內源的阿片肽有更好的生物活性和更強的受體選擇性，也更安全。“但要更好地設計改造阿片肽、開發更安全高效的藥物，就需要回答一個問題——這些內源的阿片肽是如何選擇性地識別、激活不同亞型的阿片受體的？”

　　王悅的研究工作就從這個問題開始了。

　　為阿片類藥物設計提供新模板

　　阿片肽和阿片受體的對應關系，就像復雜的連連看游戲。內啡肽不太挑剔，跟除了NOPR之外的3個受體都可以結合；腦啡肽只青睞κOR；痛敏肽獨愛NOPR；而與δOR的結合最具特異性的是一種來自青蛙皮膚表面的多肽——皮啡肽。

　　“這非常有意思。因為在我們看來，4個多肽長得非常像，4個受體長得也非常像，它們是怎么互相辨識的呢？”王悅笑道。

　　于是他們解析了這幾種具有高度選擇性的多肽和對應阿片受體的高分辨率冷凍電鏡三維結構。結果發現，這幾種阿片肽的N端前4個氨基酸長得非常像，叫做YGGF基序，都插入到阿片受體高度保守的口袋里。但是阿片受體的胞外端在序列和帶電性上都具有差異性，各自的配體在對應的結合位點也具有差異性。正是這些差異決定了阿片受體對阿片肽的選擇性結合。

　　“可以把阿片肽的N端想象成一個信封，每個信封都比較相近，但上面寫有不同的地址，這些不同的地址就是阿片肽的C端，它們共同決定著這封信投遞到哪一個受體。”王悅說。

　　在闡述了配體的選擇性特點后，研究團隊進一步闡明了阿片受體通用的激活機制以及對下游Gi蛋白的選擇性特征。他們的工作為阿片類多肽藥物設計提供了新模板。

　　日常為結構生物學“反黑”

　　2023年是王悅在上海藥物所碩博連讀的第5年。預計今年6月，她就會戴上博士帽，向人生的下一個階段進發。如果時光倒流20多年，大概她本人也很難想到，自己未來會走出這么長、這么遠的一條路。

　　在內蒙古阿拉善高原一個溫暖和諧的大家族里，王悅成了第一名研究生。“其實我本來是個挺貪玩的人，但幸運的是，我總能交到成績特別好的朋友。為了能和他們玩到一起、有更多共同語言，我也‘不得不’好好學習。”

　　就這樣，她一路考上吉林大學，又保研到上海藥物所，在這里遇到了改變她一生的徐華強研究員。“我是徐老師的頭號粉絲。”她爽朗地笑道，“他從不push我們，總會聲情并茂地給我們講述有關科研的方方面面。這時你就會覺得做科研是一件非常有魅力的事情。”

　　王悅這樣表達自己對專業的熱愛：日常為結構生物學“反黑”。“我感覺不少人對結構生物學這個領域存在一些誤解。比如每當看到中國科學家在很好的期刊上發表了結構生物學的研究，就有人說全靠冷凍電鏡啦、人工智能很快就會取代這些科學家啦……”

　　面對這些聲音，王悅是這樣回應的：“結構生物學是生命科學的重要基礎之一，歷史上很多生物大分子結構的解析都是顛覆了教科書的工作。我們在大學專業課里學到的很多信號通路的發現，很大程度建立在結構生物學的基礎之上。盡管現在人工智能技術可以比較準確預測一些結構，但無法像科學家一樣做更深入的分析。事實上，結構生物學研究并不會止步于結構，其目的是解釋其中的分子機理。”

　　對學生的這番理解，徐華強給予了肯定。他補充道：“我想結構生物學一個很重要的意義在于‘眼見為實’。孟德爾利用豌豆實驗的大量統計數據分析得出了遺傳學規律，而DNA雙螺旋結構被揭示后，就能用簡單的可視化方式解釋這種規律的由來。這個簡單的結構奠定了現代分子生物學的基礎。”

　　“大家現在覺得這個領域特別容易發表頂刊論文，是因為我國在該領域的整體研究水平比較先進，可以把工作做到世界前沿。但不管是哪個領域，用高水平期刊評判一項研究工作的標準都是一樣的，那就是是否回答了學術界關注的重大問題、是否對這個領域有深遠影響、有沒有提供有價值的新發現新知識。”徐華強說。