兩篇Nature發現內含子的新作用：幫助細胞應對壓力

　　一直以來，科學家們對許多真核蛋白編碼基因中散布的沒有明顯生物學功能的非編碼DNA片段到底起什么作用感到困惑。這些被稱為內含子的序列通常在轉錄和翻譯的時候，從它們的原始序列剪接出來并在蛋白質產生之前迅速被破壞。

　　1月16日Nature雜志上發表的兩項最新研究意外發現了內含子的新作用（至少在酵母中）——許多內含子在剪接后很長一段時間都滯留在細胞中，并且在壓力條件下調節細胞生長過程中扮演了重要角色。

　　倫敦大學學院的遺傳學家Jürg B?hler（未參與該項研究）評論說：“這讓人非常驚訝和興奮，像內含子這種通常被認為是廢物的東西在饑餓等某些生理條件下，竟然可以起到如此巨大的調節作用。”

　　自1977年內含子被發現以來，針對它們為什么存在，科學家們已經提出了幾種理論，例如，內含子可能可以通過延遲將DNA轉化為蛋白質所需的時間，發揮調節基因表達的作用。內含子還幫助選擇性剪接，這是一種允許核糖體從單個基因組裝多種不同蛋白質的過程。但是，人們還是認為內含子沒有多大用處，加拿大謝布克大學的遺傳學家Sherif Abou Elela說。

　　在最新兩項研究中，Elela與Whitehead研究所的David Bartel兩個研究組分別通過不同的方法獨立發現了內含子在酵母中的功能。

　　生物學家Bartel領導的研究組是偶然獲得了這一發現：在一項無關的研究中，Bartel實驗室的一位博士生Jeffrey Morgan通過酵母細胞RNA測序發現了許多內含子片段，而這些細胞正處于懸浮培養，細胞生長減少的階段，研究人員認為這表明內含子在細胞中積累，而不是降解。

　　經過進一步調查，研究小組發現了有34個內含子（大約占據11％的酵母內含子）看起來非常穩定并且在剪接體復合物周圍徘徊，“看起來它們仍然與這些剪接體組件相關聯，這能防止它們降解，”Bartel解釋說，當時他們還不確定這是為什么。

　　為了評估這些異常穩定的內含子的潛在生物學作用，研究小組利用CRISPR從酵母基因組中刪除了幾個內含子，比較突變細胞與正常細胞的生長。在營養資源豐富的時候，與野生型細胞相比，突變細胞更加蓬勃生長；而當資源稀缺時，野生型細胞還能繁盛生長，但突變細胞不能，由此研究人員認為這些穩定的內含子可以幫助細胞減緩繁殖條件下的生長，同時幫助細胞在饑餓期間持續更長時間。

　　由Elela領導的另一個研究小組則系統地構建了一個由295個酵母菌株組成的文庫，其中每個菌株都有一個不同的內含子缺失（這源自該團隊于2002年啟動的一個項目）。

　　缺失內含子在營養不良的環境中會阻礙細胞生長，這與Bartel的結果類似，但在資源充足時對細胞幾乎沒有影響。Elela的研究小組發現，酵母基因組中的許多內含子（大約90％）在被剔除時會發生這種效應。

　　由于尚不清楚內含子如何在饑餓條件下促進細胞存活發，兩個小組都提出了一種機制，認為這些內含子可以使剪接體雜亂，防止它剪接新轉錄的內含子。在營養稀缺的環境中，這將有利于細胞的存活，因為它可以防止在沒有足夠資源的環境中嘗試生長，浪費能量。

　　Elela小組的其他實驗表明，在饑餓細胞中，內含子抑制蛋白質生成所必需的核糖體蛋白基因的表達。他認為這表明內含子允許更少的這些基因被剪接和翻譯，最終減緩細胞代謝，減少能量消耗，幫助細胞存活更長時間。

　　另一方面，在繁殖條件下，減緩細胞代謝將是有害的，基于其他實驗，研究人員提出了一個模型，其中TORC1途徑（一種控制酵母生長以響應營養物質的關鍵信號級聯）啟動營養貧乏環境中內含子的積累。最終，這將有助于細胞在壓力下更好地應對，確保細胞不會消耗寶貴的資源， “富日子里的垃圾是窮日子里的寶貝，”Elela說。

　　對于B?hler來說，這個想法很有意義。他指出TORC1途徑可以調節核糖體蛋白的產生，但具有不同的機制，因此內含子積累“似乎可以說是處于剪接水平的額外控制方式”。