兩篇Nature文章：深入探究Myc的功能機制

　　在正常細胞增殖過程中Myc基因表達受到嚴格調控，而在人類癌癥中往往出現調控異常，此外，研究表明在小鼠中Myc異常表達可引發癌癥，表明健康細胞和癌癥中Myc調控基因表達的方式一定存在著差異。發表在7月9日《自然》（Nature）雜志上的兩篇新文章，提供了有關Myc在正常和癌細胞中發揮不同作用的一些新見解，并證實了Myc可選擇性地調控基因表達。

　　如Myc一類的轉錄因子通常是通過結合到靶調控DNA區域上，抑制或促進轉錄來調控基因的表達。多年來，人們一直認為Myc調控了與代謝和細胞生長相關的一些特異基因。然而在2012年，科學家們卻發現Myc可以促進細胞中幾乎所有的信使RNA轉錄物生成。同年，發表在《細胞》（Cell）雜志上的兩篇論文質疑了Myc特異性靶基因的存在，提出Myc可直接上調特定細胞內預備轉錄基因的所有轉錄物，似乎并沒有任何的特異性——這一理論被稱作為“放大器模型”（ amplifier model）。

　　現在，來自意大利和德國的兩個獨立研究小組通過細胞系檢測結合Myc結合位點作圖技術，重新回歸了這一觀點：Myc可以調控特異的基因。

　　在第一篇文章中，來自德國維爾茨堡大學的Susanne Walz及同事們利用了可實驗操控Myc表達的人類細胞系，發現Myc放大了以往推定的幾個靶基因的表達。在第二篇文章中，意大利理工學院的 Arianna Sabò和同事們在小鼠細胞系中采用一種類似的方法，證實Myc激活了特異的數組基因，其中一些參與了新陳代謝和核糖體組裝。

　　有趣的是，Sabò還發現Myc表達有可能整體上調了mRNA生成。然而，這似乎是一種間接效應，有可能是由Myc調控的靶基因的特性所導致——一些蛋白參與了核苷酸合成，有可能對整個細胞的RNA和DNA合成造成了影響。

　　放大器模型理論對Myc能否直接抑制轉錄提出了質疑，因為他們發現誘導Myc并沒有引起個別基因轉錄水平相對降低。兩篇Nature新文章確定Myc直接抑制了一些基因。Walz和同事們證實，Myc直接結合到了轉錄因子MIZ1上，整體上抑制了MIZ1的靶基因。

　　Myc生物學一個有趣的方面就是，Myc正常表達可以驅動胚胎發育和組織修復，而異常調控的Myc則可促進惡性轉化，將成體細胞重編程至一種“復位”的干細胞狀態。放大器模型可以解釋正常的細胞中所發生的事情：即Myc直接結合并放大了成千上萬調控生長和增殖的基因，但卻不能清楚地解釋異常Myc 表達驅動的細胞改變。

　　當前的研究證實，在癌癥中異常高水平的Myc除結合啟動子還入侵了一些增強子位點，導致了基因表達的非線性擴增，引起了一些mRNAs的異常表達，由此導致了全細胞水平的代謝和蛋白質失衡。這樣的改變引起了氧化應激和細胞應激反應，促成了細胞死亡或腫瘤形成和發展。