中國創新藥licenseout案例匯總

　　經過多年的積累，中國制藥企業的創新能力從原料藥、低端制劑到高端制劑、me too、me better、me best一步步進階，雖然低水平重復還比較多，整體創新水平還不是那么高，但崛起之勢已經不可避免。一方面，研發才有未來，愿意在研發上投入的企業越來越多，在公司營收中的占比也越來越高。另一方面，國內企業跟進布局前沿靶點的能力越來越強，甚至個別領域已經能夠與歐美先進水平一較高下，申報的新藥數量也是呈井噴之勢。

　　中國創新藥的崛起，還可以從另一方面來體現。那就是國外生物醫藥公司引進中國藥企自主研發創新藥的海外權益的案例越來越多見，交易規模也越來越高。本文也在此做一盤點，供大家參考。

　　中國創新藥海外許可案例

　　微芯生物

　　西達本胺（HDAC抑制劑）

　　合作伙伴：美國HUYA

　　交易總額：2800萬美元

　　交易構成：未披露

　　微芯生物2007年3月向美國HUYA許可西達本胺在中國以外的全球開發權利算是開創了中國創新藥對外權益許可的先河。西達本胺也成為中國首個授權美國等發達國家使用ZL的原創新藥。微芯生物當時進行這樣一筆許可交易，主要是為了解決公司面臨的資金困境，獲得資金后保證西達本胺的國內開發工作持續下去，并最終堅持到了產品成功上市。這項許可交易的協議細節未公開披露，據其他媒體后續報道，總額為2800萬美元。

　　而致力于將中國原創新藥成果國際化的HUYA后來又于2016年2月將HBI-8000（西達本胺）的日本、韓國、泰國、馬來西亞、印尼、菲律賓、越南和新加坡的商業開發權利轉讓給了日本衛材公司，交易總額2.8億美元，另外還包括一定比例的銷售提成。

　　和記黃埔醫藥

　　沃利替尼（c-Met受體抑制劑）

　　合作伙伴：阿斯利康

　　交易總額：1.4億美元

　　交易構成：2000萬美元首付款+1.2億美元里程金+銷售分成

　　2011年12月21日，和記黃埔醫藥宣布與阿斯利康簽署一項合作協議，雙方共同開發c-Met抑制劑沃利替尼（HMPL-504）。其中，和記黃埔醫藥負責沃利替尼在中國的開發，由此產生的費用則由和記黃埔醫藥和阿斯利康雙方共同分擔。阿斯利康負責沃利替尼在全球其它國家和地區的開發并承擔所有研發費用。

　　協議簽署后，和記黃埔醫藥可從阿斯利康獲得2000萬美元首付款。如果沃利替尼臨床開發成功且達到第一個銷售里程碑，和記黃埔醫藥可從阿斯利康獲得1.2億美元里程金。該協議還包括了未來在銷售上可能取得的里程碑付款和基于凈銷售收入的最高可達兩位百分數的銷售分成。

　　呋喹替尼（VEGFR抑制劑）

　　合作伙伴：禮來

　　交易總額：8650萬美元

　　交易構成：首付款+里程金+銷售分成

　　2013年10月9日，和記黃埔醫藥宣布與禮來達成共同開發和推廣呋喹替尼（HMPL-013）的合作協議。根據協議，呋喹替尼此后的開發成本由和記黃埔醫藥和禮來共同承擔。和記黃埔醫藥可從禮來獲得首付款和一系列里程金，總計達8650萬美元。

　　呋喹替尼預計在2018Q2獲得CFDA批準（見：2018年，這16個重磅新藥將在中國上市），其在中國上市后的商業化推廣主要由禮來負責，和記黃埔醫藥可從禮來獲得基于凈銷售收入的兩位數銷售分成。

　　百濟神州

　　BGB-283（BRAF抑制劑）

　　合作伙伴：默克雪蘭諾

　　交易總額：未披露

　　交易構成：首付款+里程金+銷售分成

　　2013年5月31日，百濟神州與默克雪蘭諾簽訂了共同開發第二代BRAF抑制劑BGB-283的全球合作協議。百濟神州負責BGB-283在中國的開發和商業化，默克雪蘭諾負責BGB-283在全球其他國家和地區的開發和商業化。百濟神州可從默克雪蘭諾獲得首付款、中國和全球市場開發里程金和商業里程金，以及基于凈銷售收入的兩位數銷售分成。具體細節未披露。

　　BGB-290（PARP抑制劑）

　　合作伙伴：默克雪蘭諾

　　交易總額：2.32億美元

　　交易構成：首付款+2.32億美元里程金+銷售分成

　　2013年11月13日，百濟神州與默克雪蘭諾簽訂共同開發PARP抑制劑BGB-290的全球合作協議。百濟神州負責BGB-290在中國的開發和商業化，默克雪蘭諾負責BGB-290在全球其他國家和地區的開發。百濟神州可從默克雪蘭諾獲得首付款（未披露）、總額1.70億歐元（2.32億美元）的臨床開發及中國和全球市場商業銷售里程金，以及銷售分成。

　　BGB-A317（PD-1單抗）

　　合作伙伴：Celgene

　　交易總額：13.93億美元

　　交易構成：2.63億美元首付款+1.5億美元股權投資+9.8億美元里程金+銷售分成

　　2017年7月6日，百濟神州宣布與制藥巨頭Celgene宣布達成戰略合作，將PD-1單抗BGB-A317(tislelizumab)亞洲地區（除日本）以外的實體瘤開發權益轉讓給新基。。此外，百濟神州全面接手新基在中國的運營團隊，并獲得新基在中國的抗腫瘤產品的獨家授權。該筆交易總額13.93億美元，包括2.63億美元的預付款，1.5億美金的股權投資。百濟神州未來還可獲得高達9.8億美元的里程碑付款（包含研發、注冊和銷售）及新基銷售BGB-A317的特許權費。

　　信達生物

　　腫瘤抗體藥物

　　合作伙伴：禮來

　　交易總額：4.56億美元

　　交易構成：5600萬美元首付款+4億美元里程金

　　2015年3月20日，信達生物宣布與禮來達成戰略聯盟，在中國和全球聯合開發潛在腫瘤治療藥物。根據協議，在未來的十年里，禮來和信達將合作推出至少三種潛在腫瘤治療藥物。信達將負責牽頭針對中國市場進行這三種潛在藥物的開發和生產，而禮來則負責這三種藥物的商業化，信達也對此擁有聯合推廣權。

　　禮來將提供其cMET單克隆抗體項目，用于開發非小細胞肺癌的治療。禮來將繼續在中國以外市場對cMET抗體項目進行開發。

　　信達將提供其以CD20蛋白為靶點的單克隆抗體，以期治療血液系統惡性腫瘤。信達已經在中國獲得了臨床研究批件，進入一期臨床開發階段。

　　信達將提供其處于臨床前階段的腫瘤免疫治療單克隆抗體分子（PD-1），在中國進行開發、生產以及商業化。兩家公司約定，禮來將負責中國以外市場的開發、生產以及商業化。

　　禮來獲得在中國以外市場開發和商業化三個臨床前雙重特異性腫瘤免疫治療分子權利。

　　根據協議規定，信達將收到總額為5600萬美元的首付款。如果處于臨床前階段的腫瘤免疫治療單克隆抗體分子在開發、注冊和銷售方面達到了特定的里程碑式節點的話，禮來還將為該產品支付信達超過4億美元的里程碑付款。其中部分以上產品一經上市信達將享有銷售提成。協議的其他財務條款沒有公開。

　　3個腫瘤免疫治療雙特異性抗體

　　合作伙伴：禮來

　　交易總額：10億美元

　　交易構成：里程金+銷售提成

　　2015年10月12日，信達生物與禮來達成3個腫瘤免疫治療雙特異性抗體藥物的全球開發合作協議。此次合作涉及3個目前最有前景的新型雙特異性腫瘤免疫治療抗體，3個抗體均使用來自于信達生物自主研發的PD-1單抗。

　　根據合作協議，信達生物和禮來將合作開發、生產和銷售以上新藥，其中信達生物將合作主導中國市場的開發、生產和銷售，禮來將合作主導國外市場的開發、生產和銷售。基于這次新的合作，信達生物將獲得禮來總額超過10億美元的里程碑付款；如果以上抗體在國外商業化，信達生物還將收到額外的銷售提成和其他付款。其他合作細節并未公開。

　　恒瑞醫藥

　　SHR-1210（PD-1單抗）

　　合作伙伴：美國Incyte

　　交易總額：7.95億美元

　　交易構成：2500萬美元首付款+7.7億美元里程金+銷售提成

　　2015年9月2日，恒瑞醫藥宣布將SHR-1210除中國大陸、香港、澳門和臺灣地區以外的全球獨家臨床開發和市場銷售的權利許可給美國Incyte。該筆交易總額合計7.95億美元，具體交易構成如下：

　　首付款：2500萬美元，在協議簽訂且收到恒瑞收據后 30 天內支付。

　　里程碑付款：7.7億美元。

　　上市里程碑付款：SHR1210 在歐盟、美國、日本成功上市后，美國 Incyte 公司向恒瑞 支付累計不超過 9000 萬美元的里程碑款；

　　臨床優效里程碑付款：SHR1210在國外臨床試驗結果取得優效，美國 Incyte 公司向恒 瑞支付 1.5 億美元；

　　銷售業績里程碑付款：SHR1210年銷售額達到不同的目標后，美國 Incyte 公司向恒瑞 支付累計不超過 5.3 億美元的里程碑款。

　　銷售提成：SHR-1210 在國外上市后，恒瑞按照約定比例從其年銷售額中提成。

　　SHR-1210在海外的臨床開發過程中因為出現特有的血管瘤不良反應，Incyte出于謹慎考慮已經終止和恒瑞的合作。不過SHR-1210已經在國內提交了用于治療霍奇金淋巴瘤的上市申請（見：

　　SHR-0302（JAK1抑制劑）

　　合作伙伴：美國Arcutis

　　交易總額：2.225億美元

　　交易構成：200萬美元首付款+2.205億美元里程金+銷售提成（6%~12%）

　　2018年1月4日，恒瑞醫藥宣布將JAK1抑制劑SHR-0302局部外用制劑在美國、歐盟和日本用于皮膚病治療的獨家臨床開發、注冊和市場銷售的權利獨家授權給美國Arcutis。該筆交易的總額為2.225億美元，具體交易構成如下：

　　首付款：200萬美元。

　　Arcutis在 2017年7月支付給恒瑞10萬美元以獲得 3 個月的獨家協議談判權。

　　協議簽訂后 30 天內，Arcutis將向恒瑞支付首付款 40 萬美元。3）從協議簽訂日起，Arcutis將獲得18個月評估期（進行外用制劑的研發和最多至臨床 IIa期的藥效概念驗證試驗）。

　　Arcutis決定正式引進 SHR-0302時，需再向恒瑞支付 150 萬美元。

　　里程碑付款：2.205億美元。

　　當SHR-0302 進入Arcutis 公司的III 期臨床試驗時，恒瑞可獲得300萬美元里程金。

　　當SHR-0302在美國、歐盟和日本成功上市后，Arcutis向恒瑞支付累計不超過1750 萬美元的里程碑款；

　　當SHR-0302的銷售額達到 2.5億~10 億+美元的區間，Arcutis將向恒瑞支付累計不超過2億美元的里程碑款，每個目標的金額范圍為2000萬美元~1億美元。

　　銷售提成：SHR-0302 在美國、歐盟和日本上市后，恒瑞按照約定比例從其銷售額中獲取提成，提成比例范圍為 6%~12%。

　　協議期間，如果恒瑞決定對外許可SHR-0302 在美國、歐盟和日本區域內的口服額外適應癥，即自身免疫和皮膚相關（僅限于銀屑病、白癜風、特應性皮炎、斑 禿和化膿性汗腺炎適應癥等）的開發權利時，Arcutis擁有口服額外適應癥的優先談判權。若恒瑞決定自行在以上區域開發以上口服額外適應癥，Arcutis 將擁有共同開發或共同銷售的優先談判權。

　　協議期間內，Arcutis如果引進或者開發其他任何非恒瑞的JAK 抑制劑，則恒瑞所有對Arcutis的許可權利將終止，或者恒瑞將從 Arcutis獲得該產品的中國權益。Arcutis有權將許可技術再許可給第三方公司。在評估期內，恒瑞不可向第三方公司征求與許可范圍重疊的引進意愿。

　　恒瑞已在中國健康受試者中完成了Ⅰ期臨床 試驗，目前正在Ⅱ期臨床試驗中繼續開發 SHR0302 通過口服給藥治療自身免疫疾 病。越來越多的證據表明抑制 JAK 信號通路可被廣泛用于治療皮膚疾病。

　　SHR-1459、SHR-1266（BTK抑制劑）

　　合作伙伴：TG Therapeutics

　　交易總額：3.5億美元

　　交易構成：100萬美元首付款+里程金+銷售提成（10%~12%）

　　2018年1月8日，恒瑞醫藥與TG Therapeutics達成全球獨家許可協議，將BTK抑制劑SHR-1459（TG-1701）在日本以及亞洲以外其他全部國家和地區的開發權利，包括SHR-1459單藥使用以及與ublituximab（TG-1101，CD-20單抗）、umbralisib（TGR-1202，新一代PI3K-δ抑制劑）聯用。協議同時也覆蓋恒瑞另一款處于臨床前階段的BTK抑制劑SHR-1266（TG-1702）。該筆交易的總額為3.5億美元，具體交易構成如下：

　　首付款：100萬美元。協議簽訂后 90 天內，恒瑞可獲得 100 萬美元的首付款或同等價值的 TG 公司股權。

　　里程碑付款： 3.46億美元。開發和獲批里程金1.862億美元，銷售里程金1.6億美元

　　當每個BTK 抑制劑進入臨床試驗不同的階段后恒瑞可獲得累計不超過 710 萬美元的里程碑款或同等價值的TG公司股權。

　　當每個 BTK 抑制劑和其它治療血液腫瘤的藥物聯用時，或通過海外臨床試驗證實比伊布替尼或阿卡拉布替尼（acalabrutinib） 更加優越時，恒瑞可獲得約 3800 萬美元的里程碑款或同等價值的TG 公司股權。

　　每個 BTK 抑制劑在許可范圍國家獲批后，TG 公司向恒瑞支付累計不超過 4800萬美元的里程碑款；

　　每個 BTK 抑制劑的銷售額達到2.5億至10億美元以上的區間，TG公司向恒瑞支付累計不超過 8000萬美元的里程碑款，每個目標的金額范圍為 1000萬美元至 5000 萬美元。

　　銷售提成：每個 BTK 抑制劑在國外上市后，恒瑞按照約定比例從其銷售額中獲取提成。 提成比例范圍為 10%~12%。

　　獨立第三方在BTK抑制劑敏感的彌散性大B細胞淋巴瘤小鼠模型上發現，SHR1459 具有和最近獲 FDA 批準的 BTK 抑制劑 acalabrutinib 相當的抑瘤活性。2017 年 12 月，恒瑞啟動 SHR1459 中國Ⅰ期臨床試驗，用于治療血液腫瘤。SHR1266 目前 處于臨床前研發階段。

　　科倫博泰生物

　　腫瘤免疫治療單抗

　　合作伙伴：美國Pieris

　　交易總額：9400萬美元

　　交易構成：首付款+里程金+銷售提成

　　科倫藥業2017年8月8日公告，控股子公司科倫博泰生物與美國Pieris公司簽署了許可協議，將其持有的具有自主知識產權的腫瘤免疫治療單克隆抗體的ZL技術全球、非獨家許可予Pieris公司。

　　里程碑付款：

　　臨床前400萬美元（含首付）

　　臨床研究及注冊期1050萬美元

　　在美國、歐 洲、日本獲批1200萬美元

　　產品上市銷售額達到不同目標后，Pieris公司將向科倫博泰支付累計不超過 6750萬美元。

　　銷售提成：產品上市后科倫博泰還將根據銷售產品金額的多少按雙方約定的一定區間 的比例獲得銷售提成。

　　譽衡藥業/藥明生物

　　GLS-010注射液（PD-1單抗）

　　合作伙伴：美國Acrus

　　交易總額：8.16億美元

　　交易構成：首付款+里程金+銷售提成

　　2018年8月17日，譽衡藥業宣布將其委托藥明生物研發、共同申報的抗PD-1全人創新抗體藥GLS-010注射液在北美、日本、歐洲等區域的獨家開發、商業化 權利有償許可給美國Arcus公司。該筆交易的總額為8.16億美元，具體交易構成如下：

　　首付款：1850萬美元。

　　里程碑付款：4.225億美元。

　　當含協議產品在內的11個產品組合開發、批準注冊后，Arcus 將向譽衡藥業、藥明生物支付最高達4.225億美元的里程碑款；

　　當達到商業化里程碑 時，Arcus還將向譽衡藥業、藥明生物支付最高達3.75億美元的商業化里程碑款。

　　銷售提成：協議產品上市后，譽衡藥業、藥明生物將會就協議產品的凈銷售額按約定比例享有銷售提成（從高單位數百分比至低雙位數百分比）。

　　譽衡藥業在國內已經開展GLS-010注射液的I期臨床試驗研究、第一例癌癥患者已完成入組。 截至2017年6月底，譽衡藥業對GLS-010注射液的累計研發投入為6337.51萬元。

　　康方生物

　　AK-107（靶點未公開）

　　合作伙伴：默沙東

　　交易總額：2億美元

　　交易構成：首付款（未披露）+2億美元里程金

　　2015年12月4日，中山康方生物醫藥有限公司宣布與默沙東簽署了一項抗體新藥項目轉讓協議，將其腫瘤免疫治療單克隆抗體藥物AK-107（靶點未公開）的全球獨家開發和銷售權授予默沙東。康方生物將從默沙東獲得一筆前期付款，以及總價為2億美元、涵蓋開發和推廣的階段式付款。

　　正大天晴

　　TLR7激動劑

　　合作伙伴：強生

　　交易總額：2.53億美元

　　交易構成：首付款+里程金+銷售提成

　　2016年1月18日，正大天晴業宣布與美國強生簽署獨家許可協議，將一款極具潛力的口服小分子抗病毒創新藥物在中國大陸之外的國際開發權許可給美國強生公司。該藥物通過激發病人自身免疫功能，打破病毒引起的免疫耐受障礙，并與現有抗病毒藥物聯合起來可對乙型病毒起到清除效能。強生將在中國之外開展該產品的全球開發、生產、注冊和商業化推廣。根據協議，強生將支付總額可達2.53億美元（約16億人民幣）首付款和里程金，及上市后的銷售提成。

　　復旦大學

　　IDO抑制劑

　　合作伙伴：美國HUYA

　　交易總額：6500萬美元

　　交易構成：首付款+里程金

　　2016年3月15日，復旦大學與美國HUYA（滬亞）簽訂協議，將其IDO抑制劑在中國大陸、香港、澳門和臺灣地區以外的全球獨家臨床開發和市場銷售的權利。該筆交易總金額6500萬美元，具體交易構成未披露。HUYA計劃將本產品提前進入臨床試驗，期望和HBI-8000（HDAC抑制劑西達本胺）作為組合開發。不過隨著如今大藥企紛紛退出IDO項目，這項總額6500萬美元的交易可能也有很大一部分里程金難以兌現。

　　南京傳奇

　　LCAR-B38M（CAR-T療法）

　　合作伙伴：Janssen

　　交易總額：未披露

　　交易構成：3.5億美元首付款+里程金（未披露）+銷售分成

　　2017年12月21日，Janssen宣布與南京傳奇生物科技達成合作協議，共同開發、生產及商業化推廣后者的靶向BCMA的CAR-T療法LCAR-B38M。南京傳奇將授予楊森全球許可，共同開發和商業化LCAR-B38M在多發性骨髓瘤方面的應用。在大中華地區，Janssen與南京傳奇將以30/70的比例共同承擔成本和分享收益；除此之外的全球其他地區，這一比例為50/50。該筆交易的總金額尚不確定，Jassen將向南京傳奇支付3.5億美元先期資金。隨著開發與監管等里程碑的到來，楊森將提供額外的資金。

　　在去年6月份的ASCO2017大會上，南京傳奇公布了在針對多發性骨髓瘤的臨床試驗中的數據，取得了100%的客觀緩解率，其中14名達到了嚴格的完全緩解（sCR），剩下5名出現部分緩解。此外，在最早接受治療的19名患者里，有5名患者在治療的1年過后依舊處于sCR中。LCAR-B38M是國內首個遞交藥品臨床申請的CAR-T療法，截至目前是所有20多個遞交臨床申請的CAR-T療法中唯一拿到臨床批件的一個。