中國科大揭示HBV慢性感染導致肝癌發生的機制

　　1月15日，《自然-通訊》（Nature Communications）雜志在線發表了中國科學技術大學生命科學與醫學部、中國科學院天然免疫與慢性疾病重點實驗室、合肥微尺度物質科學國家研究中心田志剛課題組的研究論文“Breakdown of adaptive immunotolerance induces hepatocellular carcinoma in HBsAg-tg mice”。該研究在轉基因小鼠中發現TIGIT抑制性通路維持了CD8+T細胞對HBV的耐受，而打破這種耐受可以使HBV轉基因小鼠（HBV攜帶模型）肝臟產成慢性炎癥，最終發展成肝癌。

　　慢性乙肝（chronic HBV）感染可以導致慢性肝炎、肝硬化、甚至肝癌。而慢性HBV感染的研究一直缺乏合適的小鼠模型。肝臟是一個特殊的免疫耐受器官，肝臟中的免疫細胞主要呈現出免疫耐受狀態。臨床上的HBV攜帶者和HBV轉基因小鼠中，肝臟中CD8+T細胞由于高表達抑制性受體而處于免疫抑制狀態，并無肝臟損傷產生；而當肝臟免疫耐受環境被打破，免疫細胞被激活，其在清除病毒的過程中引起的免疫應答能導致肝臟炎癥的發生。

　　該研究發現HBV轉基因（HBs-tg）小鼠肝臟高表達抑制性受體TIGIT，通過持續性阻斷TIGIT抑制性通路，可以使小鼠產生慢性肝炎。對TIGIT阻斷后的小鼠進行HBV表面抗原疫苗免疫，小鼠可以產生肝癌。對機制進行探索，研究人員發現TIGIT阻斷后HBs-tg小鼠肝臟中CD8+T細胞數目增多，活化增強，并出現抗原特異性CTLs。清除CD8+T細胞的HBs-tg小鼠阻斷TIGIT后肝損傷明顯減輕；若對TIGIT阻斷后的HBs-tg小鼠在疫苗免疫期間清除CD8+T細胞，則不會發展成為肝癌。綜上所述，該研究發現TIGIT抑制性通路維持了HBV攜帶鼠中CD8+ T細胞的耐受，并且成功建立了一個由慢性HBV感染導致的肝癌小鼠模型，為后續深入研究HBV相關肝癌的預防和治療提供了合適的動物平臺。

　　該研究工作得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金、中科院先導項目和重大專項的資助。通訊作者為田志剛，第一作者為宗璐。