中國科學家揭示腦鈣化關鍵蛋白XPR1的活性調控機制

中國科學院上海有機化學研究所研究員張一小聯合澳大利亞國立大學Ben Corry、上海科技大學研究員孫亞東以及美國國立環境健康科學研究所Stephen Shears，揭示了腦鈣化關鍵蛋白XPR1精細的活性調控方式及獨特的磷酸轉運外排機制，闡明了原發性腦鈣化相關突變的致病機理，并發現了磷酸外排同源蛋白XPR1、PXo、PHO1在進化上的保守性和差異性。相關研究發表于《分子細胞》。

細胞內過量的磷酸鹽會與鈣、鎂、鐵等離子沉積，帶來毒性，需要外排機制。XPR1是目前人體唯一已知的磷酸鹽外排蛋白，XPR1功能失調會導致磷酸鹽外排障礙，最終誘發神經系統病變。XPR1的功能可被磷酸鹽濃度指示分子焦磷酸肌醇InsP8激活。同時，支架蛋白KIDINS220能與XPR1形成復合物調控磷酸鹽的外排。但是KIDINS220和InsP8調控XPR1功能的分子機制尚不清晰。

研究人員通過冷凍電鏡解析了XPR1與KIDINS220復合物以及XPR1與InsP8復合物的高分辨三維結構，捕捉到XPR1激活過程中的多種功能狀態。實驗發現，KIDINS220能將XPR1穩定在關閉狀態，存在多重限制機制來給磷酸鹽外排活性上“鎖”。而天然底物InsP8猶如“鑰匙”，能夠誘發XPR1的逐步激活。

結合磷酸基團的相互作用分析及分子動力學模擬，研究人員發現了磷酸鹽在通道內經歷了一個獨特的外排過程，并基于此提出了一種新穎的“knock–kiss–kick”模型，用以描述XPR1介導的磷酸外排機制。

研究人員還解析了原發性腦鈣化癥患者中常見的兩種致病突變體R459C、R570L的結構，為由XPR1功能失調引起的腦鈣化發病機制提供了直接的分子闡釋。

研究還發現，XPR1與其同源蛋白PHO1、PXo在結構上高度相似，但也存在顯著差異：PXo始終保持外側開口開放，且InsP6或InsP8均無法使其SPX結構域穩定，這提示PXo可能具有不同的激活調控機制。PHO1的兩個單體呈現不對稱分布，這一特征與其功能之間的關系尚需進一步研究。這些結果提示，磷酸外排機制在不同物種中經歷了保守與分化的雙重進化。

這些發現為理解人類磷酸鹽穩態提供了分子基礎，也為腦鈣化、腫瘤等疾病的致病機理研究及潛在干預策略開辟了新方向。

相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2025.08.003