中國蛋白降解藥物研發進展如何？這些療法有何特點？

　　近年來，靶向蛋白降解是新藥研發的熱點領域，可以用于靶向此前不可成藥的靶點，通過降解與疾病相關的蛋白治療多種疾病，解決傳統小分子或生物大分子無法解決的難題。

　　小分子靶向蛋白降解藥物（TPDs）諸如蛋白降解靶向嵌合體（PROTACs）、CRBN E3連接酶調節劑（CELMoDs）、分子膠等，被設計用于靶向疾病相關的細胞內蛋白，通過將其傳輸到泛素-蛋白酶體系統進行降解。這些靶向蛋白降解藥物具有許多優點，包括其催化機制、細胞內滲透性和靶向多種蛋白的潛力。全球有不少公司、高校或研發機構正在進行蛋白降解藥物的開發。本文將結合公開信息，帶大家看看中國在研的蛋白降解藥物和主要進展都有哪些？

　　一、中國在研的蛋白降解藥物

　　根據公開信息不完全統計，截至2022年5月5日，中國在研（包括中國公司、高校或研究機構）的蛋白降解藥物共有43款，包括10款臨床階段藥物和33款臨床前階段藥物。

　　▲中國在研蛋白降解藥物一覽

　　根據目前公開披露信息，中國在研蛋白降解藥物中，除了10款藥物靶點未知以外，有25款藥物針對的靶點已有獲批的靶向療法，占比58%，包括IKZF1/3、ER、AR等10個久經驗證的靶點。雖然這些靶點已有藥物獲批上市，但是蛋白降解的治療模式可能比抑制靶點活性的抑制劑具有更好的效力，或者在克服耐藥突變方面具有更好的潛力。8款藥物針對在研抑制劑等靶向療法正在開發的靶點，但暫無針對該靶點療法的藥物上市，占比19%，包括MDM2、CDK9、SHP2等8個靶點。其中，有些靶點是難于被傳統小分子抑制劑靶向的靶點，比如MYC。蛋白降解劑無需與靶點蛋白的活性位點以高親和力結合就能夠介導降解，因此可能提供靶向難于成藥靶點的新方式。

　　在這些蛋白降解藥物中，適應癥集中于癌癥，約占86%。僅有14%的藥物適應癥針對于阿爾茨海默病、自身免疫性疾病、雄激素性脫發等其它疾病。

　　下面將介紹中國在研的部分臨床階段蛋白降解藥物和幾款有望于2022年遞交新藥臨床試驗申請或進入臨床階段的候選藥物。

　　二、中國在研的臨床階段藥物

　　新藥：KPG-818、KPG-121

　　研發公司：康樸生物（Kangpu Biopharmaceuticals）

　　疾病：系統性紅斑狼瘡、COVID-19（KPG-818）；轉移性和非轉移性去勢抵抗性前列腺癌（KPG-121）

　　康樸生物目前共有5條蛋白降解藥物管線，其中2款藥物KPG-818和KPG-121已經進入臨床試驗階段，3款藥物KPG-419、KP-0936S和KP-0696S處于臨床前階段。

　　KPG-818是一款口服小分子蛋白降解藥物，已經進入1b/2a期臨床試驗階段。臨床前研究顯示，KPG-818可以有效調節TNF-α、IL-6、IL-2、IL-10等細胞因子的表達水平，高效降解與B淋巴細胞發育和增殖密切相關的鋅指轉錄因子Aiolos（IKZF3）和Ikaros（IKZF1）。2020年11月，KPG-818啟動針對系統性紅斑狼瘡（SLE）患者的1b/2a期臨床試驗研究（NCT04643067）。

　　KPG-121是新一代CRBN E3泛素連接酶復合物CRL4調節劑，可進行轉錄因子Aiolos及Ikaros的泛素化和降解。KPG-121具有抑制細胞增殖活性和抗血管生成活性，增強免疫調節功能。與雄激素受體拮抗劑單獨治療相比，在異種移植模型中，KPG-121與雄激素受體拮抗劑（包括恩雜魯胺、醋酸阿比特龍、阿帕魯胺或darolutamide）聯用時，能顯著提高抗腫瘤效果。2021年7月，KPG-121在美國開展與恩雜魯胺、醋酸阿比特龍或阿帕魯胺聯用治療轉移性和非轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者的1期臨床試驗研究（NCT03569280）。

　　新藥：RNK05047

　　研發公司：珃諾生物

　　疾病：晚期實體瘤、淋巴瘤

　　RNK05047是一款選擇性靶向BRD4的蛋白質降解劑。BRD4是能夠驅動多種癌癥的重要轉錄因子，RNK05047可以選擇性降解BRD4。2022年1月，珃諾生物宣布，RNK05047獲得美國FDA臨床試驗許可，用于治療晚期實體瘤和淋巴瘤患者。這項1/2 期臨床試驗將于2022年上半年開始招募患者。

　　新藥：AC0682、AC0176

　　研發公司：冰洲石生物科技（Accutar Biotechnology）

　　疾病：乳腺癌（AC0682）；轉移性去勢抵抗性前列腺癌（AC0176）

　　冰洲石生物科技目前共有2條蛋白降解藥物管線，AC0682和AC0176均已進入1期臨床試驗階段。

　　AC0682是一款口服生物可利用的雌激素受體蛋白降解藥物，用于治療乳腺癌。2021年12月，冰洲石生物科技宣布AC0682在美國的1期臨床試驗研究完成首例患者給藥（NCT05080842）。2022年4月，AC0682用于ER+/HER2-局部進展期或轉移性乳腺癌的臨床試驗申請獲得中國NMPA批準。

　　AC0176是一款雄激素受體蛋白降解藥物，具有高選擇性和廣泛的突變覆蓋率，用于治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）。2021年12月，美國FDA批準了AC0176的IND申請；2022年4月，冰洲石生物科技宣布啟動AC0176的1期臨床試驗（NCT05241613）。

　　新藥：BGB-16673

　　研發公司：百濟神州（BeiGene）

　　疾病：B細胞惡性腫瘤

　　BGB-16673是一款靶向BTK的蛋白降解藥物，由百濟神州開發，目前正在澳大利亞開展針對B細胞淋巴瘤患者的1期臨床試驗研究。值得一提的是，BGB-16673也是百濟神州首個基于其蛋白降解CDAC技術平臺開發且進入臨床階段的在研產品。目前，中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）已批準BGB-16673薄膜包衣片的臨床試驗申請，擬開發適應癥為B細胞惡性腫瘤。

　　新藥：GT20029

　　研發公司：開拓藥業（Kintor Pharmaceuticals）

　　疾病：雄激素性脫發、痤瘡

　　GT20029是一款靶向雄激素受體的蛋白降解藥物，由開拓藥業開發。中國NMPA于2021年4月批準了GT20029治療雄激素性脫發（AGA）患者和痤瘡患者的1期臨床試驗研究；2021年7月，中國1期臨床試驗首例受試者入組。FDA于2021年7月批準了GT20029治療AGA患者和痤瘡患者的1期臨床試驗研究；2022年2月，美國1期臨床試驗首例受試者入組。

　　新藥：HSK29116

　　研發公司：海思科（Haisco）

　　疾病：B細胞惡性腫瘤

　　HSK29116是一款口服的小分子蛋白降解抗腫瘤藥物，由海思科研發。HSK29116可選擇性的阻斷BTK激酶活性、通過調節信號通路干預B細胞發育，從而控制各種B細胞惡性腫瘤的進展。目前，HSK29116針對復發/難治性B細胞惡性腫瘤患者的國際多中心1期臨床試驗正在推進中。

　　新藥：HP518

　　研發公司：海創藥業（Hinova Pharmaceuticals）

　　疾病：轉移性去勢抵抗性前列腺癌

　　HP518是一款高度選擇性和口服生物可利用的靶向雄激素受體的蛋白降解藥物，由海創藥業開發。2022年1月，HP518在澳大利亞開展1期臨床試驗研究，首個轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者已成功入組。1期開放標簽研究將評估HP518在mCRPC患者中的安全性、藥代動力學和抗腫瘤活性。

　　新藥：TQB3820

　　研發公司：正大天晴（Chia Tai Tianqing）

　　疾病：多發性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤等血液癌癥

　　TQB3820是一款小分子蛋白降解藥物，由正大天晴開發。目前，一項1期臨床試驗正在進行中，以評估TQB3820片在復發或難治性多發性骨髓瘤、惰性B細胞非霍奇金淋巴瘤受試者中的耐受性和藥代動力學。2022年3月，TQB3820一項補充申請獲得臨床試驗默示許可，申請適應癥為單藥或與地塞米松聯合，及與蛋白酶體抑制劑、地塞米松聯合治療多發性骨髓瘤、淋巴瘤等血液癌癥。

　　三、有望于2022年申報臨床或進入臨床的中國在研新藥

　　新藥：ASN-1764

　　研發公司：亞虹醫藥（Asieris）

　　疾病：乳腺癌、卵巢癌

　　ASN-1764是一款使用亞虹醫藥基于片段組合的蛋白降解嵌合體（FASTac）技術平臺自主研發的靶向蛋白降解藥物，擬開發用于治療乳腺癌和卵巢癌，預計在2022年遞交IND申請。體外蛋白降解模型顯示，ASN-1764具有良好的蛋白降解活性。在三陰性乳腺癌（TNBC）動物模型中，該候選藥也顯示了良好的抑瘤活性和體內安全性。

　　新藥：ICP-490

　　研發公司：諾誠健華（Innocare）

　　疾病：多發性骨髓瘤、彌漫大B細胞淋巴瘤等血液腫瘤

　　ICP-490是諾誠健華開發的一款蛋白降解藥物，該藥通過與CRL4CRBN-E3泛素連接酶復合物的底物受體CRBN特異性結合，可誘導淋巴轉錄因子Ikaros和Aiolos的泛素化降解，從而誘導細胞凋亡，抑制腫瘤細胞的生存及增殖，發揮直接抗腫瘤作用。此外，ICP-490還可刺激T細胞活化，釋放白介素IL-2，增強效應T細胞的的功能，發揮免疫調節效應。ICP-490擬開發用于治療復發/難治多發性骨髓瘤，以及包括彌漫大B細胞淋巴瘤在內的非霍奇金淋巴瘤等血液腫瘤疾病。2022年4月，CDE已受理了該藥的臨床試驗申請。

　　新藥：LT-001

　　研發公司：領泰生物（LeadingTac Pharma）

　　疾病：自身免疫性疾病

　　LT-001是領泰生物開發的一款雙功能小分子蛋白降解藥物，該小分子化合物一端是結合靶蛋白的配體，另一端是結合E3泛素連接酶的配體，配體之間通過一個Linker連接，形成一個復合物，拉近靶蛋白與E3連接酶，促進靶蛋白的泛素化，然后通過泛素-蛋白酶體的途徑被降解，達到清除致病靶蛋白的目的。該藥物主要針對自身免疫性疾病，具有成藥性高、克服耐藥性、用量小、毒性和藥物抗性低等特點。2022年LT-001有望遞交臨床試驗申請。

　　新藥：SNG-363

　　研發公司：盛諾基醫藥（Shenogen）

　　疾病：乳腺癌

　　SNG-363是一款由盛諾基醫藥（Shenogen）研發的雌激素受體蛋白降解藥物，用于治療的三陰性乳腺癌（TNBC）患者。在初步臨床前實驗中，顯示了與預期相符的安全性和有效性結果，該項目的臨床前研究正在積極進行中。盛諾基醫藥計劃在2022年遞交IND申請。

　　四、展望

　　目前，蛋白降解療法已取得許多進展，可謂蓄勢待發。“作為一項新興技術，PROTAC極大拓寬了未來人類進行藥物開發在靶點選擇上的可能性，”藥明康德高級副總裁、藥物研發國際服務部負責人郭濤博士早前表示，“從2016年這一技術剛剛起步之時，藥明康德就開始布局PROTAC相關能力和技術，并積累了大量成功經驗。隨著近年來對PROTAC了解的逐步深入，公司針對PROTAC分子已搭建了完善的一體化賦能平臺，集發現、合成、分析純化和測試等能力于一體。目前公司HitS事業部正在進一步強化DEL等技術在化合物發現上的優勢作用，以幫助更多合作伙伴找到更多優秀的PROTAC分子。”

　　我們期待隨著科學的進步和技術的發展，蛋白降解藥物可以取得更多突破性的成就，早日造福廣大病患！