“中國青年女科學家獎”許琪：在腦疾病領域捕獲“真兇”

　　許琪研究員長期從事重性精神神經疾病發病機制的研究。從臨床醫學跑去做疾病的基礎研究，并且一做就是20年。

　　談起當年“轉行”這件事，許琪回憶說，“由于醫學發展水平所限，醫生對多數患者實際上只能是做到緩解疾病的進展，而無法做到真正的治愈，很多時候醫生面對深陷痛苦、甚至走向死亡的患者會有很深的無力感，因此我當時就非常想去探索并解決某些疾病根源上的問題，于是就走進了實驗室。”

　　正因如此，和許多以基礎問題為導向做研究的科學家不同，許琪給自己的定位是一名“醫學科學家”，并始終瞄準以解決臨床實際問題為導向的研究目標。

　　作為人類理解自身的“終極疆域”，神經科學領域仍有太多等待新墾的神秘地帶，重性精神神經疾病發病機制就是其中之一。當一個人患有重性精神神經疾病時，他的大腦里發生了什么？到底是通過何種機制對機體產生了影響？對于這些未解之謎，許琪帶領團隊開展了一系列深入研究。

　　多年來，許琪都在從事重性精神神經疾病發病機制的研究，無論是精神分裂癥、抑郁癥、還是癲癇——她的“敵人”沒有一個是可以掉以輕心的——它們的發病機制成因都極其復雜。“遺傳學實際上是應用做腦疾病的，都是從基因組水平去尋找可能是由于什么缺陷導致的疾病，但離臨床治療常常還有一段距離，最終實現診斷治療還需要很多學科共同努力。”

　　最近五年，許琪和團隊重點研究了癲癇中的一個特殊類別——由于常規抗癲癇藥物治療無效，因此這個亞類在臨床上被稱之為“藥物難治性癲癇”。“我們最終發現，之所以目前的藥物均對其無效是因為這類患者的發病機制和其他癲癇不同，患者的問題不是出在通常認為的大腦神經元的離子通道上，而是由于星形膠質細胞中Hsp90β蛋白的異常表達使谷氨酸轉運蛋白被過多降解，從而最終導致興奮性神經遞質谷氨酸在腦內堆積。”許琪介紹說。

　　找到了根源，才好“對癥下藥”尋到藥物靶點。此后，許琪和她的團隊又發現Hsp90抑制劑17AAG結合另一種小分子化合物具有的顯著抗癲癇效果，在癲癇的嚙齒類動物模型上達到了100%的控制率，因而也在戰勝難治性癲癇這個“敵人”的道路上邁出了堅實一步。這不僅拓展了難治性癲癇的病理生理機制，還為顳葉癲癇等難治性癲癇的治療提供了新思路。而這一研究成果也被自然子刊《Nature Reviews Drug Discovery》評為了2017年“當月全球新藥發現亮點”。

　　而在面對另一個強大的“敵人”——尋找抑郁癥的易感基因的工作中，許琪需要克服更多阻礙。抑郁癥是一種典型的多基因復雜性狀疾病，它不像單基因病，只要找到一種基因缺陷就能發現患病原因。從遺傳學研究來看，在抑郁癥這樣的多基因病里尋找致病基因，通常做法是在一堆“A+B”、“B+C”、“C+D”可能性里做篩選。“但這往往會讓‘真兇’逍遙法外。”許琪決定轉變以往思路，而是先從樣本上下工夫。在遺傳性研究中，許琪發現對樣本進行分層，讓樣本純凈是一個極其重要的成功因素。許琪介紹說，“在關于女性復發型重性抑郁癥的遺傳學研究中，我們的團隊花了5年的時間，對全國60多家醫院的重度抑郁癥患者進行研究，最終，通過全基因組測序技術，發現了兩個與抑郁癥相關的“漏網”基因。這是科學界第一次找到了可重復性的與抑郁癥相關的基因。”

　　當被問到以后的研究計劃時，許琪表示自己仍然會從臨床導向出發，繼續將目光瞄準神經疾病領域里那些熟悉的“敵人”。“下一個想要解決的是阿爾茨海默病的診斷標志物。”許琪透露道，“雖然現在臨床上可以診斷這個病，但是等到臨床確診時對于患者的治療來說已經太晚了，醫生已回天乏力。我希望能用科學的手段讓阿爾茨海默癥的診斷窗口前移5-10年，給病患更多的時間進行防治。”

　　在破解一個又一個腦疾難題的同時，許琪也不忘享受探索科學未知可能性的樂趣，“目前我正在設想如何結合可穿戴式設備預防疾病，甚至‘保養’大腦。比如說像我們女生怕衰老、愛美容，那作為大腦來說，可能從年輕的時候就有意識去‘保養’它，實際上就可能預防了各種腦疾病的發生。”許琪說，“這也是下一個令我興奮的研究課題。”