中大學子與學術牛人解析RNA修飾與癌癥干細胞

　　N6-methyladenosine（m6A）是真核生物mRNA上最常見的一種轉錄后修飾，這種可逆的RNA甲基化修飾與人類疾病有關。研究者們已經陸續定位了哺乳動物轉錄組中的m6A，鑒定了這種動態修飾所需的“讀”、“寫”和“擦除”蛋白。不過，人們還對m6A起到的具體作用還知之甚少。

　　約翰霍普金斯大學和中山大學的研究人員發現，低氧條件通過m6A去甲基化誘導乳腺癌干細胞表型。這項研究發表在三月二十一日的美國國家科學院院刊PNAS雜志上，通訊作者是約翰霍普金斯大學醫學院的著名學者Gregg Semenza教授。中山大學第一附屬醫院的Chuanzhao Zhang是這篇文章的第一作者。

　　Gregg Semenza博士是美國科學院院士, 中國科學院愛因斯坦講席教授，目前擔任美國約翰霍普金斯大學醫學院的Michael Armstrong 教授。 1992年因發現低氧誘導因子(HIF1) 而成為現代低氧研究的奠基人。因為低氧及氧化應激反應是許多重要疾病的病理、生理基礎，他的工作對腫瘤學及心血管疾病等的研究產生了重要的影響。他發表了270 多篇論文, 被引用了40,000多次。2010年 Semenza 博士獲得了被稱為Nobel醫學獎風向標的Gairdner 國際醫學獎，2012年當選為中國科學院愛因斯坦講席教授。

　　低氧是腫瘤微環境的一個關鍵特征。研究人員發現，這種條件會刺激乳腺癌細胞，促進依賴低氧誘導因子HIF-1α和 HIF-2α的ALKBH5表達。ALKBH5是一種去甲基化酶，能夠去除NANOG mRNA上的m6A。已知多能性因子NANOG對于癌癥干細胞的維持非常關鍵，這些細胞可以通過自我更新和分化，啟動并維持癌癥的發展。癌癥干細胞相當于是癌癥的“種子”，不僅能支持腫瘤的生長，還會促使癌轉移和復發。

　　研究顯示，ALKBH5過表達會減少NANOG mRNA上的m6A，通過穩定mRNA提高NANOG的水平，最終增加乳腺癌干細胞所占的比例。抑制ALKBH5的表達能減少乳腺癌干細胞的數量，降低了它們催生腫瘤的能力。這項研究表明，抑制ALKBH5或低氧誘導因子有望成為治療乳腺癌的新途徑。

　　m6A甲基化非常普遍，出現頻率大約是3-5個殘基/mRNA。最近中科院北京基因組研究所的研究團隊在Molecular Cell雜志上發表文章，闡明了m6A及其結合蛋白YTHDC1在pre-mRNA剪切中的調控作用。這篇文章的通訊作者是中科院北京基因組研究所的楊運桂研究員。 這項研究為人們提供了直接的證據，證明m6A讀取器YTHDC1通過招募剪切因子調控mRNA剪切。

　　目前的m6A分析方法主要是把methyl-RNA免疫沉淀和測序結合起來，稱為MeRIP-Seq或者m6A-Seq。這種方法只能將m6A殘基定位在100–200 nt的轉錄本區域中，無法在全轉錄組水平上鑒定m6A的精確位置。去年六月美國康奈爾大學的研究團隊在Nature Methods雜志上發表了一種名為miCLIP的新技術。這種技術可以很方便的獲得單核苷酸分辨率m6A圖譜。

　　MicroRNA（miRNA）是一類約22nt大小的內源RNA，在基因表達中起著重要的調控作用，參與了多種生理和病理過程。洛克菲勒大學的研究團隊發現，m6A是促進miRNA生成的關鍵性轉錄后修飾。這項研究去年三月發表在Nature雜志上，文章的通訊作者是洛克菲勒大學副教授Sohail F. Tavazoie。Sohail F. Tavazoie博士致力于癌癥研究，近半年來已經在Nature、Cell雜志上發表了多項重要成果。