中大宋爾衛JBC發表腫瘤研究新成果

　　四月二十日，國際知名期刊《Journal of Biological Chemistry》在線發表了中山大學宋爾衛教授的最新研究成果，題為“Potentiated DNA Damage Response in Circulating Breast Tumor Cells Confers Resistance to Chemotherapy”。這項研究表明，DNA檢查點抑制劑與損害DNA的傳統化療相結合，可能有效地消除循環腫瘤細胞（CTCs），從而控制腫瘤轉移。延伸閱讀：JCB：驅動腫瘤轉移的新機制。

　　該論文通訊作者是中山大學孫逸仙紀念醫院副院長宋爾衛（Erwei Song）教授。宋教授主要從事乳腺癌的生物學特性及治療學基礎研究，在非編碼RNA調控腫瘤侵襲轉移及靶向導入小分子RNA抑制腫瘤轉移的研究形成特色。其研究成果曾被美國《科學》雜志評為“2003年度世界十大科技突破”代表性成果，入選2008年度中國高等學校十大科技進展，獲2012年度教育部高等學校科學研究優秀成果獎（自然科學獎）一等獎。以通訊或第一作者發表SCI論文53篇，其中包括在Cell、Cancer Cell、Nature Medicine、Nature Biotechnology、Science Tranlational Medicine等國際著名雜志發表的論文。

　　循環腫瘤細胞（CTCs），從原發腫瘤分離并在循環過程中繼續存活，被認為是血源性癌轉移的潛在種子。有研究表明，來自乳腺癌患者的CTCs在裸鼠成瘤實驗中可引發轉移。在臨床上，CTCs的計數和表型成為新型生物標志物，可在各種類型癌癥中評估轉移性復發或疾病惡化的風險，包括乳腺癌。最近的一些研究表明，晚期癌癥患者CTC數量居高不下，在系統性抗癌治療后的臨床預后較差，從而表明CTCs的化療敏感性可能反映出系統性治療的有效性。

　　越來越多的證據表明，CTCs在生物學上不同于原發性腫瘤細胞（PTCs）。據報道，來自轉移性結直腸癌患者的CTCs，其基因表達譜不同于PTCs。此外，研究人員在乳腺癌患者的CTCs和PTCs之間發現了差異性的HER2基因擴增和表達，這可能造成了它們對HER2治療的敏感性有所不同。此外，乳腺癌的CTCs表現出遷移性間充質或干細胞樣表型，但在PTCs中卻很少。

　　CTC的基因組測序揭示了在PIK3CA基因中存在已有突變，雌激素受體（ESR1）、PIK3CA和成纖維細胞生長因子受體（FGFR2）等基因中有新獲得的突變。根據它們獨特的生物學特性，CTCs可能對化療的反應不同于PTCs。最近有研究報道，在暴露一組藥物后，CTC對紫杉醇敏感，對阿霉素產生耐藥性。然而，CTCs的化療敏感性一直沒有得到很好的描述，CTCs相對于PTCs的差異性化療反應，其根本機制仍然是難以捉摸的。

　　這項研究表明，由于增強的DNA修復，乳腺癌的CTCs比PTC更加耐受化療。令人驚訝的是，當從細胞外基質（ECM）脫離時，CTCs的化療耐藥性重現在PTCs中。PTCs的脫離會增加活性氧的水平，并部分激活DNA損傷檢查點，從而將PTCs轉化為CTCs樣狀態。在體外和裸鼠移植瘤中抑制CTC的檢測點激酶Chk1和Chk2，可減少基底的檢查點反應，并使CTCs對DNA損傷變得敏感。這些研究結果表明，DNA損傷檢查點抑制劑可抑制CTCs的化療耐藥性并降低癌癥轉移風險，從而有益于乳腺癌患者的化療。因此，DNA檢查點抑制劑，與損害DNA的傳統化療相結合，可能有效地消除CTCs，從而控制腫瘤轉移。