化療與抗腫瘤免疫應答之間的協同關系獲揭示

中山大學腫瘤防治中心教授劉卓煒、助理研究員馬梓坤團隊與暨南大學藥學院教授何蓉蓉團隊合作，在對化療敏感的膀胱癌組織中鑒定了一類以脂質代謝及脂質氧化顯著增強為特征的癌相關成纖維細胞亞群（lipo-CAF），成功揭示了化療條件下基質細胞通過脂質信號精細調控T細胞功能的全新機制。2月12日，相關研究成果發表于《腫瘤細胞》（Cancer Cell）。

中國科學院院士張旭指出，該研究通過解析膀胱癌化療敏感組織中CAF的脂質代謝重編程，揭示lipo-CAF可通過11-HETE 信號增強CD8⁺T細胞抗腫瘤效應，從而顯著提升化療誘導的免疫響應。這一發現強調微環境在臨床療效中的主動作用，提示可通過評估CAF代謝特征，優化患者選擇，并設計聯合免疫干預策略，從而不僅提高新輔助治療的應答率，也為膀胱保留方案提供科學依據，潛在改善患者長期生存和生活質量。

論文共同第一作者兼共同通訊作者馬梓坤介紹，腫瘤微環境（TME）是決定腫瘤進展及治療反應的關鍵調控因素之一。這一共識推動腫瘤研究從以腫瘤細胞為中心的傳統范式，轉向系統性解析惡性細胞與其周圍基質及免疫組分之間的動態互作。該范式轉變不僅加深了對腫瘤生物學本質的理解，也深刻影響了臨床治療策略的設計及患者預后評估。現有抗腫瘤治療手段，包括化療、靶向治療和免疫治療等，均不僅直接作用于腫瘤細胞，同時也重塑TME 中的多種細胞和分子成分，從而改變腫瘤內“促腫瘤”與“抗腫瘤”免疫之間的動態平衡，最終決定治療效果和臨床結局。

既往研究表明，化療作為最重要的抗腫瘤治療手段之一，除直接殺傷腫瘤細胞外，還可以二次激活先天和適應性免疫反應，這些免疫效應被認為是化療療效的重要組成部分。然而，相較于對腫瘤細胞和免疫細胞反應的深入研究，化療是否以及如何通過重塑腫瘤基質成分來進一步調控抗腫瘤免疫和治療反應，仍缺乏系統性的認識。

癌相關成纖維細胞（CAFs）是TME 中數量最為豐富且功能高度異質的基質細胞群體，具有顯著的表型可塑性，能夠對微環境變化作出動態響應。劉卓煒、馬梓坤團隊此前在未經治療的膀胱癌組織中對CAF 進行了系統性研究，鑒定了一類受干擾素信號調控的CAF 亞群（irCAF），并證明其可通過增強腫瘤細胞干性促進腫瘤進展并介導不良預后。近年來，irCAF亞群已在多種實體瘤中被陸續鑒定，并證實與患者預后及治療反應密切相關，提示irCAF可能代表一類具有廣泛生物學意義的功能狀態。然而，在治療背景下，尤其是治療過程中，CAF是否發生功能重編程、其表型變化如何影響腫瘤免疫狀態及治療反應，仍有待進一步闡明。

基于此，研究團隊通過整合單細胞轉錄組測序、氧脂組學分析以及人源化小鼠等模型，在對化療敏感的膀胱癌組織中鑒定了一類以脂質代謝及脂質氧化顯著增強為特征的lipo-CAF。機制研究進一步表明，lipo-CAF可特異性分泌脂質氧化產物11-HETE，該代謝物作為內源性脂質配體作用于CD8⁺T細胞，通過抑制PTEN的功能，解除其對T 細胞效應活性的負向調控，從而顯著增強CD8⁺T細胞的細胞毒性和抗腫瘤免疫功能。通過這一“基質-免疫”細胞之間的代謝信號調控軸，lipo-CAF有效放大了化療誘導的抗腫瘤免疫反應，并促進了免疫治療的協同療效。

中國工程院院士吳玉章認為，該研究基于膀胱癌原位組織，將CAF脂質氧化代謝與CD8⁺T細胞功能聯系起來，發現化療誘導形成的lipo-CAF通過11-HETE-PTEN 信號軸解除T細胞抑制，顯著增強其抗腫瘤效應。這一發現不僅深化了對CAF功能異質性和代謝-免疫交叉的理解，也為未來設計針對微環境的代謝干預和精準免疫聯合策略提供了理論依據和策略指導。

相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2026.01.012