中山大學等在NatureGenetics發文揭示鼻咽癌EB病毒高危亞型

　　鼻咽癌是我國高發惡性腫瘤之一。在我國南方地區，每年發病率每10萬人可達20~40例，并且該地區的鼻咽癌病例常與EB病毒感染有關。此外，EB病毒還與其他癌癥類型有關，也經常在無癌人群中發現。EB病毒基因組變異在鼻咽癌發生發展中的重要作用以及其在我國南方流行的狀態，一直未得到充分的研究探討。目前，部分研究人員已經開始梳理分析EB病毒中的特定基因突變，這些突變對我國南方鼻咽癌，尤其是鼻癌的發生構成了最大的風險。

　　6月17日，Nature Genetics在線發表了我國南方鼻咽癌及EB病毒研究成果。研究人員通過大規模基因組測序和兩階段關聯研究，發現了EB病毒分離株中BALF2基因的兩個非同義變異體，并與鼻咽癌風險密切相關。研究結果顯示，這些變異體的累積效應占我國南方鼻咽癌總體風險的83%。此外，風險相關變異的系統發育分析揭示了EB病毒高危亞型在亞洲的獨特起源，以及鼻咽癌流行地區的克隆擴增情況。該研究結果為我國南方EB病毒介導的鼻咽癌研究提供了新的見解，有助于鼻咽癌高危人群的識別與預防。

　　該研究由中山大學腫瘤防治中心、中國科學院動物研究所以及新加坡、美國、瑞典等研究機構合作完成。該研究共對近1,300例病例和對照組的EB病毒基因組進行了兩階段關聯研究。其中，研究團隊利用靶向捕獲測序技術檢測表征了分離自腫瘤、唾液和血漿的270個EB病毒分離株，這些樣本來自我國鼻咽癌患者和健康個體。

　　此前研究已經對可能使我國南方地區個體易患EB病毒相關鼻咽癌的宿主變異（host variants）和位點進行了分析。為補充已有研究，該研究團隊對來自215位鼻咽癌患者的血液、唾液或腫瘤樣本215個EB病毒分離株，54位來自健康對照個體唾液的EB病毒分離株進行了全基因組測序。同時，研究團隊還對來自25位鼻咽癌患者的腫瘤和唾液樣本中的EB病毒進行了測序，以了解個體內病毒變異情況。

圖：156例鼻咽癌病例和47例對照中EB病毒變異體的全基因組關聯分析。a. 全基因組P值曼哈頓圖；b. 關聯后驗概率的區域圖；c. EB病毒基因示意圖。

　　在獲得的EB病毒基因組中，研究人員追蹤了約8,500種EB病毒變異體，包括8,015個SNP和454個小片段插入和缺失。根據這些變異體，以廣東和廣西兩省的156例鼻咽癌病例和47例對照為研究對象，研究團隊開展了第一階段的隊列研究。

　　研究結果顯示，BALF2變異體與鼻咽癌在全基因組范圍內有顯著關聯。研究人員觀察到，攜帶SNP 162476_C和163364_T風險變體的病毒集中于亞洲地區，而SNP 162215_C的風險變體具有更廣泛的分布。在亞洲群體中，SNP 162476_C和163364_T富集于鼻咽癌患者。隨后，通過對來自483例病例和605例對照的EB病毒分離株進行驗證檢測，研究人員證實了這一研究結果。

　　研究人員分析發現，攜帶EB病毒BALF2基因兩個非同義變異體的個體患鼻咽癌風險增加了6倍，遠超過任何其他已知的風險因素。這兩個非同義變異體可以解釋我國南方83％的鼻咽癌總體風險。他們認為，BALF2基因編碼的單鏈DNA結合蛋白參與EB病毒感染和DNA復制早期裂解階段，支持了EB病毒裂解周期在鼻咽癌發展中起重要作用的觀點。

　　此外，通過對鼻咽癌相關BALF2基因座的精細定位分析，研究團隊對該研究和全球EB病毒分離株進行了系統發育分析。研究發現了高風險EB病毒亞型，并對鼻咽癌的總體風險以及鼻咽癌在我國南方的獨特流行趨勢有著顯著作用。同時，該研究還發現，兩種BALF2基因變異體攜帶者僅在亞洲被發現，揭示了鼻咽癌相關EB病毒變異體的亞洲起源。

　　EB病毒感染在世界范圍內隨處可見，并與包括鼻咽癌在內的多種癌癥有關。該研究發現的鼻咽癌相關的高風險EB病毒亞型是迄今為止與鼻咽癌發生相關的最大風險因素。高風險EB病毒變異的發現對減輕鼻咽癌的公共衛生工作負擔具有重要意義，特別是在我國南方地區。通過檢測特定EB病毒變異體可以識別高風險個體，有針對性地實施常規臨床監測可以及早發現鼻咽癌。此外，開發針對高鼻咽癌風險EB病毒的疫苗進行一級預防，或有助于減少我國南方地區鼻咽癌的發生。

　　參考資料：

　　1. Genome sequencing analysis identifies Epstein–Barr virus subtypes associated with high risk of nasopharyngeal carcinoma

　　2.Risky Epstein-Barr Virus Variants Found in South China Nasopharyngeal Cancer Cases