中科院學者最新Nature改寫教科書對DNA甲基化酶的分類

　　 雌性哺乳動物的一生中只能提供有限數目的卵子。卵子的DNA甲基化水平很低，只有精子和絕大部分終末分化的體細胞的DNA甲基化水平的一半左右。然而，卵子的這種獨特的DNA甲基化狀態是怎樣形成的，受哪些因子調控，又有著怎樣的生物學意義卻并不清楚。

　　中科院生物物理研究所的研究人員發表了題為“Stella safeguards the oocyte methylome by preventing de novo methylation mediated by DNMT1”的研究論文，發現了卵細胞基因組DNA甲基化水平正常建立的首個保障因子Stella。Stella蛋白保護了卵細胞基因組獨特的低甲基化特征，確保了母源基因在早期胚胎中的正確表達和早期胚胎的正常發育。

　　這一研究成果公布在11月28日Nature雜志上，由生物物理研究所朱冰課題組完成，朱冰研究員為本文通訊作者，朱冰課題組博士生李穎峰、張珠強博士和同濟大學高紹榮課題組陳嘉瑜博士是本文的共同第一作者。

　　此前，朱冰課題組從小鼠卵細胞的cDNA文庫中篩選鑒定到一個新型的DNA甲基化調控基因Stella。在體細胞中過表達Stella會通過與DNA甲基化調控因子UHRF1形成復合體，干擾DNA甲基化修飾在有絲分裂過程中的維持。

　　由于Stella高表達于卵母細胞，為此在最新研究中，研究人員探索了Stella在卵母細胞成熟過程中的功能，發現Stella通過一個主動的出核轉運過程，防止UHRF1在卵母細胞核內累積。

　　Stella敲除雌鼠的卵母細胞出現了異常的UHRF1核內累積、過度的DNA甲基化，并使成熟的卵子基因組甲基化水平翻倍，達到了與精子DNA甲基化相仿的水平。卵子基因組的低DNA甲基化狀態不同于幾乎所有其它細胞類型，本研究則發現了保障卵子這一獨特的甲基化狀態的首個調控因子。

　　此前的研究表明Stella對于卵子發生、排卵及受精等過程不是必須的，但來自Stella敲除雌鼠的卵在受精后不能正常進行著床前發育，導致雌性不育。

　　Stella 防止DNMT1介導的從頭甲基化從而保證卵正常的甲基化組

　　最新研究發現Stella缺失導致的異常高甲基化主要發生在沉默的基因組區域，雖然這些基因啟動子的異常甲基化對卵子發生過程的干擾不大，但嚴重影響了成熟卵子的質量和受精后二細胞期胚胎的母源基因組激活。

　　有趣的是，此前已知喪失了幾乎所有DNA甲基化的卵子并不影響胚胎的著床前發育，因此科學界曾認為卵子特有的DNA甲基化狀態并不重要。而本工作則表明，母源基因組特有的甲基化譜對于發育至關重要，但重要性并非在保障那些甲基化的區域，而是在保障那些非甲基化的區域處于這一獨特的非甲基化狀態。本研究揭示了卵子這一獨特的基因組低甲基化狀態的生物學意義。

　　此外，DNA甲基化酶DNMT1長期被認為是一個維持性甲基化酶，在細胞內僅能使用半甲基化的DNA作為底物。新研究發現，在Stella缺失的卵細胞中發生的異常甲基化是由DNMT1負責催化的，首次毫無異議地證明了DNMT1在體內具有不依賴于原有甲基化而從頭建立DNA甲基化的能力。

　　這一發現改寫了教科書對DNA甲基化酶的分類。更重要的是，這一發現對DNMT1在體內多種已退出細胞周期的細胞類型（例如卵母細胞和神經元）中的高表達提供了功能解釋的線索，對DNMT負責的DNA甲基化在衰老過程中的意義有著重要的啟示。