中科院百人博士最新PNAS文章

　　來自中科院動物所研究員的研究人員以皮膚真菌犬小孢子菌為對象，利用生物信息學和實驗生物學方法鑒定了一個新型的真菌來源的防御素(命名為孢子霉素)，首次表明皮膚真菌為一種新的抗感染藥物資源，為治療耐藥性細菌引起的感染帶來了新的希望，這一研究成果公布在《美國國家科學院院刊》(PNAS)雜志上。

　　文章的通訊作者與第一作者為動物所研究員朱順義研究員，朱順義研究員2004年入選 "百人計劃"，主要從事動物毒液生物活性肽的進化和基因組學研究，在國內外核心期刊發表學術論文多篇。

　　耐藥性金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌是兩種嚴重影響人類健康的傳染性病原微生物。傳統抗生素的濫用導致了這些細菌耐藥性的增強，從而增加了治療成本和健康風險。因此，發展新型特效的抗生素藥物已迫在眉睫。作為天然免疫效應分子的抗微生物肽為這一挑戰帶來了新的契機。與傳統抗生素相比，抗微生物防御素具有獨特的抗菌機理，能夠有效延緩細菌耐藥性的產生。

　　在這篇文章中，朱順義領導的動物天然免疫研究組以皮膚真菌犬小孢子菌為對象，利用生物信息學和實驗生物學方法鑒定了一個新型的真菌來源的防御素(命名為孢子霉素)，具有廣闊的臨床應用前景。

　　研究發現，合成的孢子霉素具有典型的半胱氨酸穩定的alpha-螺旋和beta-片層空間結構。在微摩爾濃度下能夠有效抑制銅綠假單胞菌和多種耐藥性金黃色葡萄球菌臨床分離株的生長。殺菌動力學試驗表明，孢子霉素比萬古霉素具有更快的殺菌速率。

　　細胞膜透化測定和電子顯微鏡觀察發現孢子霉素對細菌細胞膜沒有影響，但是能夠導致菌體內蛋白質樣顆粒的沉積。孢子霉素對哺乳動物缺乏毒性且具有極高的血清穩定性。小鼠腹膜炎模型證實該肽能夠有效治愈耐甲氧西林金黃色葡萄球菌臨床分離株以及銅綠假單孢菌造成的致死性腹腔感染。這項研究首次表明皮膚真菌為一種新的抗感染藥物資源，為治療耐藥性細菌引起的感染帶來了新的希望。

　　朱順義研究組還曾從麗蠅蛹集金小蜂基因組中鑒定了44抗微生物肽新基因，組建了第一個寄生性昆蟲抗微生物肽基因藍圖，從而揭示寄生性昆蟲如何構建復雜的抗微生物免疫系統。

　　他們還利用化學合成和遺傳重組表達的蛋白，并對其中不同類別的代表性序列進行了結構、功能和進化研究，確定了4個抗微生物肽基因的抗微生物活性，發現γ-core區域是防御肽Navidefensin2-2的抗菌活性表面。這些結果表明，基因重復和功能區域的正選擇可能驅動了金小蜂防御肽基因家族的適應性進化。

　　另外這一研究組還通過比較基因組學的方法，發現與同為膜翅目的意大利蜜蜂(Apis mellifera)相比，金小蜂直系同源的抗微生物肽基因發生了明顯的變化。主要表現在基因數量擴張，蛋白質末端延長，功能域的串聯重復和融合以及結構多樣性改變等。他們發現，基因和外顯子重復以及外顯子改組是造成這類寄生性昆蟲免疫防御分子復雜度增加的最主要原因。

　　作者簡介：

　　朱順義，男，博士，研究員，博士生導師;中國科學院動物研究所動物天然免疫研究組組長。

　　2001年4月畢業于武漢大學生物技術系，獲理學博士學位。同年到比利時魯汶大學毒素學實驗室從事博士后研究工作，2004年作為中國科學院“百人計劃”引進國外杰出人才回國工作，建立“動物天然免疫研究組”。2005年獲“百人計劃”擇優支持。現為中國昆蟲學會理事、中國科學院動物研究所計算與進化生物學研究中心會員、中國科學院動物研究所學術委員會委員。國際雜志Bioinformatics & Biology Insights和The Open Toxinology Journal以及國內雜志《昆蟲學報》和《應用昆蟲學報》編委。長期圍繞在動物捕食和免疫防御過程中起關鍵作用的生物活性肽進行研究，取得了如下學術成績：(1)分離和鑒定了一批新的離子通道毒素和抗微生物肽及其基因，并對重要成員的結構和功能進行了詳細的分析。在此基礎上，提出并證實了膜靶向多肽趨同進化的新理論;(2)基于多維水平的證據建立了蝎鈉通道毒素和抗真菌防御肽之間的進化聯系。首次實現在實驗室條件下由非毒性肽向神經毒素的轉變。提出的 “逆向進化”策略有助于改進傳統的動物毒素新分子設計思路;(3)以脊椎動物特有的抗微生物肽基因早期起源的漸進性進化模型為基礎，揭示了祖先免疫相關的結構支架在組裝連接天然和適應性免疫關鍵分子中的作用，并成功復活了世界上第一個脊椎動物“化石”抗微生物肽。這些研究為譜系特異的基因重復后的序列重建在天然和適應性免疫防御系統進化中的作用提供了支持;(4)繪制了第一個寄生性昆蟲的全套抗微生物肽基因藍圖，為其天然免疫網絡的研究奠定了基礎。

　　研究領域：

　　進化指導的防御相關多肽的新分子設計

　　基于計算基因組學的模式物種抗微生物肽的研究