科學家從“舊”合成途徑中發現新強效抗生素

每毫升1微克就能殺死耐藥菌

通過研究土壤細菌——天藍色鏈霉菌合成抗生素次甲霉素A 的過程，研究人員發現了一種中間化合物——premethylenomycin C lactone，其抗菌活性是最終產物次甲霉素A的100倍。極小劑量的這種強效抗生素就能殺死導致難治療感染的細菌菌株，有助于對抗耐藥性感染。相關研究近日發表于《美國化學會志》。

“我們總認為進化的最終產物是最完善的，因此是最佳抗生素，而中間產物效力較弱。”研究論文作者、英國華威大學的化學生物學家Gregory Challis說，而他們此次的發現“很好地說明了進化就像一個盲眼鐘表匠，并以分子化的方式很好地詮釋了這一點。”

抗菌素耐藥性帶來的威脅日益嚴重，預計未來25年內導致全球3900萬人死亡。而強效抗菌化合物的發現可能有望帶來新的藥物，以應對耐藥性。

2006年，Challis和同事在2002年對天藍色鏈霉菌基因組進行測序的早期研究基礎上，開始研究天藍色鏈霉菌產生次甲霉素A的分子途徑。為此，他們逐一刪除了編碼每一步驟中所涉及酶的基因。2010年，該團隊繪制出這種細菌的次甲霉素A產生機制，并確定了該過程產生的幾種中間分子。

“我們發現這些中間體后，因為不太清楚該如何利用它們，所以就先擱置一旁了。”Challis回憶道，直到2017 年，他實驗室里的一名博士生對這些中間分子進行了抗菌活性測試。

結果，針對7種革蘭氏陽性菌的測試表明，包括premethylenomycin C lactone在內的兩種分子比次甲霉素A更有效。革蘭氏陽性菌包括感染皮膚、血液和內臟的金黃色葡萄球菌，以及可引發致命血液和尿路感染的糞腸球菌。

實驗發現，premethylenomycin C lactone殺滅耐藥金黃色葡萄球菌所需的最低濃度僅為每毫升1微克，而次甲霉素A殺滅該菌的最低濃度為每毫升256微克。此外，premethylenomycin C lactone殺滅細菌所需的劑量也遠低于萬古霉素。萬古霉素是治療由兩種糞腸球菌感染的“最后防線”。

隨后，該團隊測試了糞腸球菌是否會對新發現的抗生素產生耐藥性。他們用濃度逐漸升高的premethylenomycin C lactone處理糞腸球菌28天，并將結果與萬古霉素處理細菌的結果進行了比較。結果發現，萬古霉素組細菌發生變異并出現了耐藥性。此時要想抑制細菌生長所需的抗生素劑量提高了8倍。但premethylenomycin C lactone組的細菌在整個實驗過程中都能被很好抑制，表明該新分子不易使糞腸球菌產生耐藥性。

加拿大麥克馬斯特大學的生物化學家Gerard Wright表示，這項研究凸顯了“從‘舊’途徑中發現新生物活性化學成分的潛力”。

據悉，今年初，另一個研究小組與Challis團隊合作，開發出一種利用商業材料經濟有效合成這種抗生素的方法，這或許有助于該抗生素實現大規模生產。

相關論文信息：https://doi.org/10.1021/jacs.5c12501