中科院PI最新Cell子刊解析關鍵信號通路

　　來自中科院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所，瑞士弗里堡大學的研究人員發現了一種關鍵信號通路：TORC1途徑中的組成元件――EGO復合物的作用新機制，通過指出這種蛋白組件參與TORC1氨基酸信號傳遞過程中的結構特點，從而揭示出了TORC1信號傳遞中Ego3的分子作用機制。相關成果公布在Structure雜志上。

　　文章的通訊作者分別是生物化學與細胞生物學研究所的研究組長丁建平研究員，以及弗里堡大學Claudio De Virgilio，其中丁建平研究員主要從事真核基因表達調控的結構生物學方面的研究，近五年來發表研究論文50多篇，其中包括Science、 Nature、Nature Struct Mol Biol、Blood、PNAS、EMBO J、Nucleic Acids Res、J Biol Chem、J Immunol、Structure、Cell Res、Biochem J等。其研究組的這些研究工作不僅促進了人們對參與真核基因表達調控的一些重要蛋白質的生物功能、分子機理、結構和功能關系的認識，同時還為探索與這些蛋白質的功能失調相關疾病的發病機理、尋找疾病診斷的新靶標和新方法、設計和研發治療疾病的藥物等奠定了分子基礎。

　　酵母EGO復合物由GTR1，GTR2，Ego1和Ego3組成，主要定位于細胞內體(endosomal)以及液泡膜內，能將氨基酸信號傳遞給TORC1，因此在細胞生長和細胞自噬調控過程中扮演重要的角色。

　　在這篇文章中，研究人員報道了野生型和突變型釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)Ego3的晶體結構。據研究人員分析，這種復合物具有一種類似于哺乳動物MP1-P14異源二聚體，以及酵母GTR1-GTR2異源二聚體C-末端結構域的同型二聚體結構，而這兩者恰巧參與了TORC1信號通路。

　　此外研究人員還進一步通過結構和遺傳數據分析，證明了Ego3的特殊二聚體構象是EGO復合物行使功能必不可少的元件。同時結構和功能的數據也在GTR1 GTR2上找到的一個可能的結合位點。

　　這些結果表明了這種蛋白組件參與TORC1氨基酸信號傳遞過程中的結構特點，也揭示出了TORC1信號傳遞中Ego3的分子作用機制。

　　TORC1是由TOR(雷帕霉素靶蛋白，target of rapamycin)與Raptor，mlsT8形成的蛋白復合體，能夠整合細胞生長因子、激素、ATP和氨基酸等多種外界環境的信號，控制細胞的蛋白合成和細胞自噬等生理功能。

　　由于通過TORC1的研究，能揭示環境對于細胞的影響，分析環境因素如何調節細胞生長和凋亡的過程，因此不少科學家聚焦于這一信號通路，然而目前關于應激條件下這一信號通路的作用方式，科學家們了解的還并不是十分清楚。

　　為了進一步探索這一分子機制，許多研究人員展開了研究，比如去年來自美國康奈爾大學的研究人員就發現了TORC1能通過泛素介導的胞吞作用，實現對質膜成分的調控。這是TORC1研究領域中的一項重大成果。

　　研究人員發現了在營養應激環境下，TORC1通過調控泛素介導的胞吞作用，調整質膜成分的分子機制――當細胞營養充足時，TORC1激酶信號通路處于處于開啟(ON)狀態，通過抑制胞吞負調控因子Npr1轉而激活下游Art1，促進胞吞作用，清除了細胞表面的特異性蛋白。當細胞處于饑餓狀態時，TORC1激酶信號通路關閉(off)，無法抑制Npr1，從而導致Art1與質膜分離抑制了Art1介導的胞吞作用。

　　這一研究證實TORC1通過泛素介導的胞吞作用(endocytosis)實現了對質膜成分的調控。這一研究發現表明TORC1在蛋白合成和自噬之外，還通過胞吞機制參與調控了細胞生長。

　　作者簡介：

　　丁建平

　　研究員，研究組長，博士生導師

　　個人簡介：

　　1982年1月南京大學獲理學學士學位;1984年10月中山大學獲理學碩士學位;1987年10月復旦大學獲理學博士學位。1987年11月至1989年6月，中國科學院上海硅酸鹽研究所博士后。1989年7 月至1991年8月，聯邦德國柏林自由大學結晶學研究所洪堡基金會獎研金學者。1991年9月至2000年10月，美國新澤西州羅格斯大學，先后任化學與化學生物學系研究助理、研究助理教授、研究副教授。2000年11月起，任中科院上海生科院生化與細胞所研究員、博士生導師。獲得中科院“百人計劃” (2000年)和國家杰出青年基金(2001年)資助，2006年入選國家人事部“新世紀百千萬人才工程”國家級人選。主要學術任職包括：“國際蛋白質數據庫”顧問委員會(Worldwide-PDB Advisory Committee)委員(2010年-今);“亞洲晶體學會”理事(2006年-今);“中國生物化學與分子生物學會”理事(2005年-今)、“蛋白質組學專業委員會” 主任委員(2003年-2007年)、副主任委員(2007年-今)、“蛋白質專業委員會”委員(2006年-今);“中國生物物理學會”理事(2006 年-2009年)、副理事長和常務理事(2009年-今)、“分子生物物理專業委員會” 委員(2006年-2010年);“中國晶體學會”副秘書長(2003年-2008年)、常務理事(2003年-今)、“生物大分子專業委員會” 委員(2003年-今);“上海市生物化學與分子生物學會”常務理事(2008年-今)、副理事長(2011年-今);“上海市生物物理學會”常務理事(2006年-今)、“分子生物物理和結構生物學專業委員會” 主任委員(2006年-今)等。英國《BMC Structural Biology》副主編(2008年-2011年)、晶體學部主編(2011年-今);《Biochemical Journal》編輯顧問委員會委員(2004年-今);中國《生物化學與生物物理學報》編委(2006年-今);《生物化學與生物物理進展》編委(2005年-今);《生命的化學》編委(2006年-今)等。

　　研究方向：真核基因表達調控的結構生物學

　　研究工作：

　　真核生物的基因表達是個非常復雜的過程，在基因轉錄、mRNA加工和運輸、蛋白質翻譯等多個層次上受到多種方式的調控。真核基因表達調控的異常會導致細胞的非正常發育和分化，并產生多種疾病包括腫瘤。我們研究組主要圍繞真核基因表達調控中的一些關鍵科學問題，包括基因轉錄表觀遺傳調控的分子機制、蛋白質翻譯起始調控的分子機制、蛋白質正確翻譯和保真性的分子機制、以及蛋白質功能失調與疾病發生和發展的關系等，針對一系列參與染色質修飾、mTOR信號通路調控和生物代謝的重要蛋白質和蛋白質復合物、以及治療性抗體藥物等，運用結構生物學、分子生物學、生物化學、細胞生物學等方法，開展蛋白質的結構、功能及其分子機制的研究。近五年來主持、參與并完成國家、科學院和地方政府的多項重大研究項目。現已在國際重要學術刊物上發表研究論文130多篇，近五年來發表研究論文50多篇，其中包括Science、Nature、Nature Struct Mol Biol、Blood、PNAS、EMBO J、Nucleic Acids Res、J Biol Chem、J Immunol、Structure、Cell Res、Biochem J等。我們的研究工作不僅促進了人們對參與真核基因表達調控的一些重要蛋白質的生物功能、分子機理、結構和功能關系的認識，同時還為探索與這些蛋白質的功能失調相關疾病的發病機理、尋找疾病診斷的新靶標和新方法、設計和研發治療疾病的藥物等奠定了分子基礎。