中美學者JBC解析lncRNA在EMT中的作用

發布時間：2015-01-22 14:55 原文鏈接：中美學者JBC解析lncRNA在EMT中的作用

　　長非編碼RNA（lncRNA）正成為各種生物學過程的一個關鍵調控因子，然而，lncRNA在上皮間質轉化（EMT）中所起的作用，尚不明確。2015年1月20日，美國H. Lee Moffitt癌癥中心和浙江腫瘤醫院的研究人員，在《Journal of Biological Chemistry》發表了一項題為“Long non-coding RNAs regulated by TGFβ: lncRNA-HIT mediated TGFβ-induced epithelial to mesenchymal transition in mammary epithelia”的研究成果，解析了lncRNA在乳腺上皮細胞EMT過程中所起的作用。

　　本文通訊作者為美國H. Lee Moffitt癌癥中心的程金泉（Jin Q. Cheng）教授，程金泉教授為美國H. Lee Moffitt癌癥中心終身教授，美國南佛羅里達大學兼職教授，天津市特聘講座教授。研究方向為腫瘤分子生物學及病理學，研究領域包括腫瘤細胞信號轉導、抗腫瘤藥物的篩選等。目前在主持美國R01項目兩項“IKKepsilon kinase in non-small cell lung cancer”、“microRNA in human ovarian cancer”及天津市國際合作重大項目等，發表高水平SCI論文103余篇。

　　LncRNA是長度大于200個核苷酸的轉錄本，含有不開放閱讀框，缺乏蛋白質編碼能力。雖然比起蛋白質編碼基因和microRNA來說，它們不太保守，但越來越多的證據表明，lncRNA在多種多樣的細胞過程中發揮作用，例如細胞生長、生存、遷移、侵襲和分化。TGFβ通路部分負責上皮間質轉化（EMT），原代上皮細胞主要通過EMT這個過程獲得間充質基因標簽，變得更有運動性和侵入性，最終導致轉移。LncRNA由TGFβ調控，它們在哺乳動物乳腺上皮細胞EMT過程中所起的作用尚不明確。

　　TGFβ可結合一種跨膜絲氨酸/蘇氨酸激酶異聚復合體，I型和II型TGFβ受體（TβRI和TβRII）。隨著配體與TβRII結合，I型受體被招募到配體-受體復合物，在那里組成性激活TβRII可反向激活TβRI。激活的TβRI可使受體特異性Smad2和Smad3磷酸化。磷酸化的Smad2/Smad3與Smad4聯系在一起作為一個異聚復合物，并易位到細胞核，從而導致一系列基因的轉錄誘導或抑制。

　　在這之前，該研究小組和其他研究機構表明，TGFβ通路所調控的蛋白編碼基因和microRNA，在驅動EMT和乳腺癌轉移過程中發揮重要的作用。因此，該研究小組推測，lncRNA同樣可以被調節以響應TGFβ，并在乳腺腫瘤的發生過程中起一定作用。

　　在這項研究中，研究人員描述了在TGFβ誘導EMT后NMuMG細胞中的lncRNA變化。AK020562——一個不典型的lncRNA，位于HOXA基因簇中，可由TGFβ顯著誘導，因此被命名為lncRNA-HIT。刪除lncRNA-HIT可抑制TGFβ誘導的NMuMG遷移、入侵和EMT，并降低4T1原位小鼠移植瘤模型中的原發腫瘤生長和轉移。

　　與蛋白質編碼基因組相比，lncRNA在物種間的保守性仍然沒有得以很好的定義和理解。盡管存在這種矛盾，lncRNA-HIT在從小鼠到人類的序列和染色體定位中，仍然是極為保守的。研究人員能夠在人類中檢測到lncRNA-HIT，并發現它們的表達增高與乳腺癌的進展直接相關。

　　總而言之，這些數據表明，一小部分lncRNA（例如lncRNA-HIT）在EMT調控和乳腺癌侵襲、轉移過程中發揮極其重要的作用，并可能是乳腺癌的一個潛在治療靶點。