1分鐘鎖定腫瘤！中國科學家開發新型化學發光探針

近日，西安交通大學藥學院研究論文發表在Aggregate（《聚集體》）期刊上。論文第一作者為西安交通大學藥學院博士郭東男、胥丹，通訊作者為西安交通大學藥學院教授王嗣岑與副教授侯曉芳。

生物正交剪切化學（bioorthogonal cleavage chemistry，BCC）在腫瘤成像與疾病監測中逐步展現出獨特優勢，尤其在熒光探針領域已取得顯著進展。然而，傳統熒光成像依賴外源激發光，常面臨自體熒光干擾、光漂白、成像深度不足等限制。相比之下，化學發光（chemiluminescence，CL）技術因其無需外源激發、背景噪聲低及信號穿透力強，近年來受到廣泛關注，但現有化學發光探針在復雜體內環境中常存在選擇性差、激活機制不明確、難以精準控光等關鍵難題，嚴重制約了其在生物醫學領域的深入應用。

面對上述挑戰，西安交通大學藥學院研究團隊聯合西安交通大學化學學院以及一附院、二附院，成功開發了一種智能金屬釕（Ru）催化的生物正交激活化學發光（bioorthogonal activation chemiluminescence，BAC）探針，通過將 BCC 策略與苯氧基-金剛烷基-1,2-二氧雜環丁烷骨架（PAD）整合，實現了對腫瘤微環境中與巰基失調相關的含巰基代謝物（如H2S）在體內的實時精準成像。

金屬釕催化BAC探針在腫瘤組織中特異響應H?S，實現“開/關”型信號調控與腫瘤可視化成像。西安交通大學供圖

該BAC探針通過“釕鎖定”（Ru-locked）機制，突破性實現了對復雜腫瘤微環境中巰基的高選擇性激活，有效克服了傳統化學發光探針的諸多局限性。該機制具有快速響應（1 min）、高靈敏度（LOD=0.24 μM）和穩定發光（半衰期達 18.5 h）等優勢，發光波長覆蓋范圍廣（400~800 nm）。該探針在體內外均表現出對H?S等含巰基代謝物的優異選擇性，可在0~100 μmol/L范圍內與H?S濃度呈現良好的線性關系。

在乳腺癌小鼠模型中，該探針成功實現了對內源性H?S的高精度可視化，展示出其在腫瘤定位和圖像引導手術中的巨大潛力，具有良好生物相容性和靶向性。體內外實驗均驗證了該探針的低毒性，在常用濃度下對細胞存活率無顯著影響，免疫組化結果未觀察到明顯毒副作用，進一步支持了其在活體成像和臨床轉化中的應用潛力。

此外，研究團隊還優化了PAD骨架合成路線，將合成成本降低了300~400倍，產率由原來的40%提升至95%。這一優化使得探針合成從6步合成工藝簡化成了1步，合成時間從14天縮短到了1天，大大提高了實驗效率并具備規模化生產潛力。該探針在動物體內成像過程中表現出信號持續性強、背景干擾小的優勢，在術中實時監測中具備良好應用前景，為巰基失調及相關病理過程的無創診斷與動態監測提供了全新的技術路徑。

本研究首次構建了“釕催化+生物正交+化學發光”三位一體的激活體系，創新性地建立了一套全新的成像機制體系，為腫瘤代謝成像、氧化還原穩態監測及多種硫醇失衡相關疾病的研究與診斷開辟了新路徑。該成果不僅對腫瘤分子成像具有重要意義，也為其他巰基相關疾病如神經退行性疾病、心血管疾病的精準診斷提供了新的思路與方法。

相關論文信息：https://doi.org/10.1002/agt2.70076