乙型肝炎病毒誘發肝癌血管轉移和免疫逃逸新機制

　　近期，中國科學院生物物理研究所研究員楊鵬遠課題組和研究員王凡課題組合作，在Cancer Research上，發表題為Hepatitis B-induced IL-8 Promotes Hepatocellular Carcinoma Venous Metastasis and Intrahepatic Treg Accumulation的研究論文。該研究闡述了乙型肝炎病毒（HBV）感染中HBx誘導趨化細胞因子IL-8表達、促進肝癌血管轉移和肝內調節性T細胞（Treg）浸潤的分子機制，為HBV相關肝癌的防治提供了新的理論基礎和干預策略。

　　HBV感染是肝癌發生的主要原因，臨床研究表明，HBV陽性肝癌常伴隨出現血管轉移并在門靜脈處形成癌栓（PVTT），導致患者預后較差。然而，學界尚不清楚HBV感染如何誘發肝癌發生血管轉移及門靜脈癌栓形成的機制。

　　該研究中，研究人員通過對細胞因子/趨化因子array的篩選，找到了受HBV調控的炎性因子IL-8，并在多種HBV感染模型中得到了驗證。信號機制研究表明，HBV編碼蛋白HBx通過MEK-ERK信號通路激活誘導IL-8的產生，IL-8通過與其受體CXCR1共同作用，導致血管內皮細胞緊密連接降低、通透性增強。

　　為此，研究人員構建了小鼠內皮細胞特異表達人CXCR1的轉基因小鼠，在體內研究IL-8-CXCR1信號對腫瘤血管轉移的影響。在腫瘤細胞中過表達IL-8激活IL-8-CXCR1信號軸的體內試驗中發現， CXCR1活化可顯著特異地增強癌細胞的肝轉移，但并不能再增強肺轉移。進一步的機制研究表明， IL-8-CXCR1信號軸增強了肝血竇內皮細胞GARP表達，進而穩定了膜表面錨定的Latent-TGF-β，該機制促進了肝血竇內皮細胞對Treg細胞的誘導分化，引起了癌癥肝內免疫逃逸。該研究揭示了HBV相關的HBx/IL-8/CXCR1/TGF-β信號級聯，誘發了肝內Treg細胞聚集并增強了肝癌血管轉移，為HBV相關肝癌的防治提供了新的理論基礎和干預策略。

　　該研究由生物物理所、中國科學技術大學、海軍軍醫大學東方肝膽外科醫院和威爾康奈爾醫學院等完成。楊鵬遠和王凡為論文的共同通訊作者，中國科大和生物物理所聯合培養博士生張長路、生物物理所楊鵬遠組副研究員高雅楠及王凡組博士生杜成志、威爾康奈爾醫學院博士Geoffrey J. Markowitz、海軍軍醫大學東方肝膽外科醫院博士付靜為論文的共同第一作者。研究工作得到國家自然科學基金委和中科院的支持。

HBx-IL-8-CXCR1信號軸促進HBV陽性肝癌血管轉移和免疫逃逸模式圖