亞盛醫藥領先布局2016諾獎成果

　　細胞自噬概念于20世紀60年代首次提出。自噬是存在于真核生物鐘一種高度保守的代謝過程，是指從粗面內質網的無核糖體附著區脫落的雙層膜包裹部分胞質和細胞內需降解的細胞器、蛋白等成分形成自噬體，并與溶酶體融合形成自噬溶酶體，降解其所包裹的內容物，以實現本身的代謝需要和某些細胞器的更新的一個分解代謝過程。

　　諾貝爾生理或醫學獎首次頒發給細胞自噬領域的科學家，而且是單獨獲獎，再次引發了生物醫藥界及投資界對這一不算“新穎”的自然科學發現的濃厚興趣。

　　細胞自噬概念提出至今，主要研究方向一直集中在細胞存活方面。在腫瘤細胞中誘導自噬在某些情況下被認為是營養饑餓環境和細胞毒性應激中保護細胞存活的機制，在某些情況下又可誘導細胞發生自噬性死亡，這被稱為II型程序性細胞死亡，細胞凋亡是另一種程序性細胞死亡，被稱為I型程序性細胞死亡。近年來，細胞自噬與細胞凋亡的相互關系研究，取得了顯著進展。

　　BCL-2家族蛋白

　　一系列研究結果表明，Bcl-2家族蛋白是細胞凋亡和自噬的雙重調節蛋白，Bcl-2抗凋亡蛋白可與重要的自噬基因Beclin 1相結合從而抑制自噬，而Bcl-2抑制劑通過干擾Beclin1與Bcl-2之間的相互作用誘導自噬，這些Bcl-2抑制劑包括AT-101（（-）-棉酚）、ABT-737 ABT-263/obatoclax等。

　　全球首個上市的BCL-2抑制劑為AbbVie公司的Venetoclax（ABT-199），2016年4月獲得FDA批準。該藥在臨床評價過程中先后獲得美國藥監局授予的三項突破性療法認定，分析師預測該藥未來市場容量至少在30億美元以上。

　　亞盛作為細胞自噬領域的先行者，自主設計開發的原創BCL-2抑制劑AT-101現已進入中國及美國Ⅱ期臨床階段，與此同時亞盛醫藥還同步設計開發了另外2項BCL-2抑制劑APG-1252及APG-2575，目前分別處于待批中美臨床及臨床前開發階段。

　　AT-101以Beclin1依賴或Beclin1非依賴的途徑誘導自噬（具體機理詳見下圖）。其中在Burkitt淋巴瘤、乳腺癌、宮頸癌和非小細胞肺癌中誘導促生存的細胞保護性自噬；在前列腺癌細胞、惡性周圍神經鞘瘤和腦膠質瘤中誘導自噬性死亡。

　　XIAP及MDM2-p53蛋白

　　腫瘤抑制蛋白p53也是調節細胞凋亡的另一重要蛋白，可以進行雙重自噬調節，且取決于它的亞細胞定位。一方面，細胞核中的p53作為轉錄因子，反式激活細胞凋亡、細胞周期阻滯和誘導自噬。另一方面，細胞質的p53可以抑制自噬。

　　目前認為放化療在腫瘤中誘導的自噬表現為細胞保護性或細胞毒性，取決于腫瘤細胞中p53的狀態。凋亡抑制蛋白XIAP、p53負調節因子MDM2的上調與多種人類腫瘤的發生直接相關，靶向抑制XIAP或MDM2的活性，可高效促進腫瘤細胞的自我凋亡及腫瘤組織的消失。

　　進一步研究結果表明XIAP通過E3泛素連接酶活性泛素化降解MDM2，增加胞質中的p53的表達從而抑制細胞自噬，這些研究結果揭示了一種新的XIAP-MDM2-p53途徑介導的自噬抑制，這也進一步提示了XIAP或MDM2蛋白抑制劑對腫瘤治療的機理：促凋亡與自噬調控并存。

　　盡管在XIAP及MDM2-p53靶點領域尚未有上市藥物，但羅氏、諾華等跨國公司在這兩個領域均已有布局。亞盛醫藥也成功設計開發出了原創的XIAP及MDM2-p53靶點藥物APG-1387及APG-115，現分別進入到了美國，澳大利亞以及中國的臨床Ⅰ期試驗階段。

　　從目前在研藥物數據分析結果來看，在Bcl-2、XIAP及MDM2-p53靶點小分子抑制劑領域有完整產品管線布局的公司屈指可數，僅有諾華，亞盛醫藥兩家，國內尚無其他藥企介入。

　　盡管現階段基于自噬調控的癌癥藥物臨床研究數量并不多，但隨著對自噬在腫瘤發生、發展及治療領域的研究逐步深入，必將會有更多的藥物進入臨床研究階段，而亞盛醫藥自主設計開發的一系列凋亡和自噬雙通道調控抗腫瘤藥物也有望成為該領域的代表性藥物。