諾貝爾獎得主制造出能在體內存活更長時間的調節性T細胞

諾貝爾生理學或醫學獎委員會在選擇今年的獲獎者時考慮的是治療方法。該獎項由3位研究人員共同獲得，以表彰他們對調節性T細胞（簡稱Tregs）的發現。這種細胞能夠阻止機體自身器官受到意外的免疫攻擊。如果科學家能制造出大量Tregs，并讓它們能在體內長期存在并持續發揮作用，那么Tregs可能會成為治療自身免疫性疾病的有效療法。

現在，新晉諾貝爾獎得主之一、日本大阪大學的免疫學家Shimon Sakaguchi用一種新方法解決了這些挑戰，制造出數量豐富、持久存在的Tregs。在10月22日發表于《科學-轉化醫學》的兩篇論文中的第一篇里，他和同事描述了其實驗室生成的細胞如何有效抑制小鼠的免疫反應。在第二篇論文中，他和其他研究人員制造Tregs來治療小鼠的一種特定自身免疫性皮膚疾病，并且為了給臨床試驗鋪平道路，他們使用類似方法從患有這種痛苦疾病的人的血液中制造人類Tregs。

“我們一直在思考如何最好地釋放這些調節性T細胞的潛力。”美國加州大學舊金山分校的免疫學家唐啟智（音）說，“我認為這些將是非常重要的研究，有助于推動該領域向前發展。”

傳統的T細胞帶有受體，能夠識別特定蛋白質（稱為抗原），這些抗原通常存在于微生物或其他入侵者身上，并會引發免疫攻擊。相比之下，Tregs是和平維護者。它們能識別包括人體自身蛋白質在內的抗原，并阻止免疫細胞攻擊帶有這些標記的組織。

科學家已經嘗試了各種方法來利用天然Tregs的力量來抑制過度的免疫反應，并防止自身免疫性疾病的“友軍誤傷”。目前正在臨床試驗的一種方法是從人體血液中獲取細胞，在培養皿中增殖，然后將它們放回患者體內。最近，科學家還在這些細胞中植入了稱為CAR的人工受體，以靶向特定的疾病相關抗原。但唐啟智指出，天然Tregs在血液中是稀缺的，并且在實驗室中不能很好地生長，“這是該領域真正的瓶頸”。

Sakaguchi走了一條不同的路線：從傳統的T細胞中產生Tregs，包括那些導致自身免疫性疾病的T細胞。在血液中，這些細胞比Tregs更常見，也更容易在培養皿中生長。

早期，他的團隊和其他團隊使用藥物和天然存在的信號分子來讓正常T細胞開啟一個名為Foxp3的關鍵Tregs相關基因。由此產生的誘導性Tregs（iTregs），抑制自身免疫活性，但這只是短暫的。“一些人在幾天內就會失去Foxp3的表達。”第二篇論文的合著者、日本慶應義塾大學的皮膚科醫生Masayuki Amagai說。

現在，Sakaguchi和同事找到一種方法來幫助重編程細胞持久存在。他們在論文中描述了這種復雜的、包含信號分子和其他化合物的新配方。該配方不僅增加了Foxp3的表達，還誘導了表觀遺傳變化，即對DNA及周圍分子結構的修飾，旨在使Tregs特性維持更長時間。

為測試這種iTregs的效果，研究人員將其注射到易患腸道炎癥的基因工程小鼠體內，結果小鼠獲得了對炎癥的持久保護。即使在6周后，當使用早期方案生成的iTregs早已停止工作時，Sakaguchi團隊制造的大部分細胞仍然在表達Foxp3。類似的注射為預先設定好會患上移植物抗宿主病的小鼠提供了數周的保護。移植物抗宿主病是一種類似自身免疫的疾病，即移植的干細胞攻擊宿主自身組織。

在第二篇論文中，Sakaguchi、Amagai和同事測試了他們的iTregs是否能實現更集中的免疫抑制。尋常型天皰瘡（PV）是一種罕見且可能致命的自身免疫性疾病，當身體攻擊皮膚表皮層中一種名為Dsg3的蛋白質時，就會發生這種疾病，導致嚴重的水皰。該團隊從經過基因工程改造、能夠產生靶向Dsg3的T細胞的小鼠身上采集組織，將這些細胞轉化為iTregs，并將其注射到患有PV樣疾病的小鼠體內，結果成功抑制了皮膚炎癥。而由不具有Dsg3特異性的正常小鼠細胞制成的iTregs，注射效果較差。

研究人員還從PV患者血液中的細胞創建了iTregs。Amagai表示，他們現在正致力于調整方法，以便進行在人體中測試細胞安全性的臨床試驗。

研究人員認為，即使致病抗原未知，他們的策略也可能有效。他們認為，患有自身免疫性疾病的個體體內已經存在大量識別疾病相關抗原的T細胞，因此，從他們身上產生的大多數iTregs也將具有相同的抗原特異性。盡管如此，美國芝加哥大學的免疫學家Peter Savage認為，臨床醫生可能仍然需要一種方法來選擇性地增加疾病特異性iTregs的比例。

相關論文信息：https://doi.org/10.1126/scitranslmed.adr6049