避免人體“內戰”的免疫“安全衛士”——2025年諾貝爾生理學或醫學獎成果解讀

人體免疫系統如同一支“軍隊”，保護我們免受外來病原體侵害。然而，“狡猾的”病原體會偽裝成不同形態欺騙免疫系統，甚至進化出與人體細胞相似的特征。免疫系統是如何精準識別“敵人”，將它們與人體自身細胞區分開，以避免誤打“內戰”傷及人體自身呢？

??2025年諾貝爾生理學或醫學獎三名獲獎者——美國科學家瑪麗·布倫科、弗雷德·拉姆斯德爾和日本科學家坂口志文打破固有認知，發現了能在識別“敵人”同時避免自身“內戰”的免疫系統“安全衛士”——調節性T細胞，為開辟外周免疫耐受這一全新研究領域奠定基礎。

??免疫系統必有“保安”

??長期以來，許多研究人員堅信，免疫耐受，也就是人體免疫系統識別“自己人”的機制，僅僅是通過被稱為“中樞免疫耐受”的篩選過程來實現的。

??中樞免疫耐受是指在胸腺等中樞免疫器官中，免疫細胞在發育時會“自檢”——一旦發現它們攻擊自己的組織，就會被淘汰或改造，使進入血液的細胞大多數不會誤傷身體，這樣就防止了自身免疫性疾病的發生。

??然而，20世紀80年代，坂口志文在日本愛知縣癌癥中心研究所就職期間卻產生不同于主流的看法，并有了關鍵發現。坂口的靈感來自早先的另一項實驗：為理解胸腺在T細胞發育中的作用，研究人員切除新生小鼠的胸腺，發現小鼠免疫系統過度活躍、失控運行，即中樞免疫耐受缺陷導致了嚴重的自身免疫性疾病。隨后坂口將來自健康小鼠的成熟T細胞注入切除胸腺的小鼠體內，發現小鼠的自身免疫性疾病被治愈。這一實驗表明，成熟T細胞具有調控免疫反應的能力，能夠抑制那些失控的自身反應性T細胞。

??這一結果及其他類似結果也讓坂口確信，外周免疫系統——身體里負責實際防御的“前線部隊”中，一定存在某種形式的調節性“安全衛士”。在隨后實驗中，坂口發現了一類此前未知的全新T細胞，將其命名為調節性T細胞。坂口和同事1995年在美國《免疫學雜志》發表的里程碑式論文指出，調節性T細胞是T細胞的特殊亞群，能保護機體免受自身免疫性疾病侵害。

??突變導致免疫“失控”

??不過，當時許多人仍對坂口的發現持懷疑態度。正是布倫科和拉姆斯德爾的后續研究提供了關鍵證據。

??20世紀40年代，在位于美國田納西州的橡樹嶺國家實驗室，研究人員在進行輻射影響研究時意外發現，一些雄性小鼠生來皮膚就出現鱗屑狀脫落，脾臟和淋巴結極度腫大，只能存活幾周。研究人員意識到這種疾病的相關基因突變必定位于X染色體上，因為雌性小鼠能夠攜帶突變生存，它們擁有兩條X染色體，其中一條是健康的。

??20世紀90年代，分子生物學工具進一步發展后，研究人員調查發現，這些小鼠的器官受到T細胞攻擊，T細胞破壞了小鼠體內器官，似乎是相關突變引發了免疫系統的“叛亂”。

??在科技飛速發展的今天，只需數天時間就能繪制出小鼠整個基因組圖譜，鎖定突變基因。但在當時，這樣的工作無異于大海撈針，需要付出大量時間和耐心，以及對當時分子生物學工具的創造性應用。

??經過不懈努力，布倫科和拉姆斯德爾最終找到了這些患皮屑病小鼠的突變基因。他們于2001年發表在英國《自然·遺傳學》雜志上的論文指出，該基因在人體內的同源基因FOXP3突變會引起一種罕見自身免疫性疾病，進一步印證了免疫系統“叛亂”的原因。這一關鍵發現引發全球多個實驗室競相投入后續研究，研究人員逐漸意識到FOXP3基因可能對調節性T細胞至關重要。

??推動有前景的新療法

??兩年后，坂口的團隊將這些發現聯系起來，證明了FOXP3基因控制著調節性T細胞的發育。調節性T細胞負責監控其他免疫細胞，可以防止免疫系統錯誤地攻擊人體自身組織，這對于外周免疫耐受機制至關重要。調節性T細胞還能確保免疫系統在清除入侵者后“冷靜下來”，不再繼續“全速運轉”。

??評獎委員會6日在一份新聞公報中說，三名科學家的發現開創了外周免疫耐受這一全新研究領域，推動了癌癥和自身免疫性疾病治療的發展。這些發現還可能推動器官移植等領域的進展。

??諾貝爾生理學或醫學獎評委、瑞典卡羅琳醫學院臨床免疫學教授、瑞典皇家科學院院士潘嬙向新華社記者介紹說，這是一項具有臨床意義的基礎性研究。目前有超過200項相關研究正處于臨床試驗階段。

??數據顯示，包括1型糖尿病、類風濕性關節炎和多發性硬化癥等在內的自身免疫性疾病影響著全球約十分之一的人口。英國免疫學家薩曼莎·巴克特勞特對《自然》雜志表示，如果沒有這些初步發現以及這些人開創的整個領域，“我們永遠不會走到現在這個地步，即可以談論一系列自身免疫性疾病的治療方法”。