人工智能設計的基因編輯工具來了

在不斷探索以前未知的CRISPR基因編輯系統的過程中，研究人員從溫泉、泥炭沼澤、糞便甚至酸奶中搜尋各種微生物。現在，由于生成式人工智能的進步，他們可能只需按一下按鈕就可以設計出這些系統。

據《自然》報道，日前，研究人員公布了他們如何使用一種名為蛋白質語言模型的生成式人工智能工具設計CRISPR基因編輯蛋白質的細節，并證明其中一些系統如預期那樣工作。 

今年2月，另一個團隊宣布，他們已經開發出了一種基于微生物基因組的模型，并用它來設計新的CRISPR系統，該系統由DNA或RNA切割酶和RNA分子組成。

“這真的只是皮毛而已。這表明，用機器學習模型設計這些復雜系統是可能的。”機器學習科學家、美國生物技術公司Profluent首席執行官Ali Madani說。4月22日，Madani團隊在預印本服務器bioRxiv上公布了一篇尚未經過同行評審的論文，報告了他們所說的“首次完全利用機器學習設計的蛋白質成功編輯人類基因組”。

中國香港大學合成生物學家Alan Wong表示，自然產生的基因編輯系統在它們可以靶向的序列以及可以做出的改變方面存在局限性。因此，對于某些應用來說，找到合適的CRISPR可能是一個挑戰。“利用人工智能擴大編輯的范圍可能會有所幫助。”他說。

盡管像ChatGPT這樣的聊天機器人是以現有文本進行訓練后處理語言的，但CRISPR設計人工智能是在大量生物數據上進行訓練的，這些數據是蛋白質或基因組序列形式的。這一“預訓練”步驟的目標是讓模型深入了解自然發生的遺傳序列，比如哪些氨基酸傾向于組合在一起。然后，這些信息可以應用于創建全新序列之類的任務。

Madani團隊此前曾使用他們開發的蛋白質語言模型ProGen來開發新的抗菌蛋白。為了設計新的CRISPR，該團隊用數百萬種不同的CRISPR系統重新訓練了一個更新版本的ProGen。

由于CRISPR基因編輯系統不僅包括蛋白質，還包括指定其靶點的RNA分子，Madani團隊開發了另一個人工智能模型來設計這些“引導RNA”。

然后，該團隊使用神經網絡設計了數百萬個新的CRISPR蛋白序列，這些序列屬于自然界中發現的數十個不同的此類蛋白質家族。

為驗證人工智能設計的CRISPR是否是真正的基因編輯器，Madani團隊合成了與CRISPR-Cas9系統中200多種蛋白質設計相對應的DNA序列。

當研究人員將這些序列——Cas9蛋白和“引導RNA”——插入人類細胞時，許多基因編輯器能夠精確地切割基因組中的預期靶點。

最有前景的Cas9蛋白——一種名為OpenCRISPR-1的分子，在切割靶向DNA序列方面與廣泛使用的細菌CRISPR-Cas9酶一樣有效，而且它在錯誤的地方切割的次數要少得多。研究人員還使用OpenCRISPR-1設計創建了一個堿基編輯器——這是一種精確的基因編輯工具，可以改變單個DNA的“字母”，發現它也與其他堿基編輯系統一樣高效，而且不太容易出錯。

另一個團隊由美國斯坦福大學計算生物學家Brian Hie和美國Arc研究所生物工程師Patrick Hsu領導，他們使用了一種能夠生成蛋白質和RNA序列的人工智能模型。這個名為EVO的模型在來自細菌和古細菌以及其他微生物序列的8萬個基因組上進行了訓練，總計有3000億個DNA堿基。Hie和Hsu的團隊尚未在實驗室測試其設計。但他們預測，該團隊設計的一些CRISPR–Cas9系統的結構與天然蛋白質的結構相似。這項工作也在預印本服務器bioRxiv上公布。 

西班牙巴塞羅那分子生物學研究所的計算生物學家Noelia Ferruz Capapey說：“這太神奇了。”與一些獲得專利的基因編輯工具不同，研究人員可以無限制地使用OpenCRISPR-1分子，這給她留下了深刻印象。 

Madani說，希望人工智能設計的基因編輯工具比現有的CRISPR更適合醫學應用。他補充說，Profluent希望與開發基因編輯療法的公司合作，以測試人工智能生成的CRISPR。

相關論文信息：https://doi.org/10.1101/2024.04.22.590591

 https://doi.org/10.1101/2024.02.27.582234