人類干細胞揭示糖尿病β細胞衰竭機制

　　來自紐約干細胞基金會(NYSCF)的科學家生產出來自一種罕見類型糖尿病——Wolfram綜合癥——的患者皮膚樣本中的誘導性多能干細胞(iPS)。然后，他們從這些iPS細胞中得到了胰島素產生細胞(β細胞)，構建了人糖尿病的體外模型。接下來，他們指出，由于蛋白質折疊——或者內質網(ER)——應激，β細胞不能正常分泌胰島素。他們發現一種化學藥品——4苯基丁酸，能解除這種應激，阻止細胞衰竭，為臨床干預提供了潛在的目標。

　　NYSCF的高級研究人員、NYSCF-羅伯森干細胞研究者、本研究的主要負責人Dieter Egli博士說：“這些細胞代表一個重要的機制，這種機制能引起糖尿病中β細胞的衰竭。這個人iPS細胞模型代表了在這種使人衰弱的疾病的研究和新療法發展中邁出的重要一步。”

　　Wolfram 綜合癥是一種罕見的、經常致命的遺傳性疾病，以胰島素依賴性糖尿病的發展、視力喪失和耳聾為特征。因為各種各樣的糖尿病最終都是提供足夠的胰島素應對血糖濃度的胰島β細胞功能失常的結果，Wolfram病人的干細胞模型能夠使我們分析，在更常見的糖尿病中引起β細胞衰竭的一個特殊路徑。也能檢測可能適用于所有類型糖尿病的恢復β細胞功能的治療策略。

　　紐約干細胞基金會的首席執行官和共同創立者Susan L. Solomon說，“利用干細胞技術，我們能夠研究一種破壞性的狀態，以更好的理解是什么引起了糖尿病癥狀，也會發現可能的新的藥物靶點”。

　　“這篇報道再一次強調了罕見人類疾病的緊密檢測，用作闡明更普遍疾病的方法的實用性，”論文的共同作者、糖尿病研究的Christopher J. Murphy教授和哥倫比亞大學醫學中心(CUMC)Naomi Berrie糖尿病中心的聯合主任、醫學博士Rudolph L. Leibel稱。“我們利用干細胞技術在Wolfram綜合癥病人的皮膚細胞上產生功能性的‘胰島素產生細胞’的這種能力，能夠幫助我們揭示ER應激在糖尿病發病機制種的作用。減少這種應激的藥物的使用，在糖尿病干預和治療中被證實是有用的。”

　　來自Naomi Berrie糖尿病中心的臨床醫生征募了Wolfram綜合癥病人都捐獻一個皮膚樣本。所有的Wolfram病人都有兒童期糖尿病，需要胰島素注射治療，他們都表現出視力喪失。另外的細胞系從Coriell醫學研究所獲得。NYSCF的研究者將皮膚細胞“再次設定程序”，或者恢復到一個類似胚胎的狀態，變成iPS細胞。從一個健康人產生的一個iPS細胞系被用作一個正常對照。

　　研究者將iPS細胞從Wolfram患者中分化出來，控制它們進入β細胞中，這個復雜的過程為期幾個星期。他們在免疫妥協的小鼠腎包膜下，植入了Wolfram和控制iPS細胞來源的β細胞。來自Wolfram患者的 β細胞，在培養皿中產生了更少的胰島素，在具有高血糖水平的小鼠的血液中分泌了更少的胰島素。

　　一個重要發現是，這些β細胞顯示出ER應激的提高的標記。采用4苯基丁酸治療，降低了ER應激和增加了β細胞產生的胰島素數量，因此增加了應對葡萄糖的胰島素的分泌能力。

　　在小鼠中的直接證據，同樣也是具有1型和2型糖尿病人中的旁證，強調了ER應激應對機制在胰島素產生β細胞的生存中的作用。ER應激應對機制不僅對抗1型糖尿病中的免疫攻擊應激，也對抗在兩種類型糖尿病中高血糖的代謝應激。當ER應激反應失敗時，細胞發生死亡，潛在地減少胰島素產生細胞的數量。