Nature子刊：重現強直性肌營養不良1型骨骼肌病理新方法

　　在一項新的研究中，來自日本京都大學iPS細胞研究與應用中心的Hidetoshi Sakurai實驗室利用由患者衍生的誘導性多能干細胞（iPS）產生的骨骼肌細胞成功地再現了強直性肌營養不良1型（Myotonic Dystrophy type 1, DM1）的病理，并展示了它們用于藥物療效的定量評估。相關研究結果于2023年1月11日發表在Scientific Reports期刊上，論文標題為“Establishment of quantitative and consistent in vitro skeletal muscle pathological models of myotonic dystrophy type 1 using patient-derived iPSCs”。

　　DM1被認為是成人中最常見的肌肉萎縮癥，但目前還沒有治療方法。為了發現和開發新的治療性藥物，迫切需要設計一種使用人類細胞的評估系統，以便能夠忠實地再現DM1患者的病理。

　　DM1是一種遺傳性疾病，由DMPK（dystrophia myotonica-protein kinase）基因中CTG重復序列的異常擴增引起。由發生CTG擴增的DMPK基因產生的異常RNA誘導聚集，從而導致剪接因子MBNL1（muscleblind-like splicing regulator 1）在細胞核中的功能喪失。由此導致的MBNL1介導的基因剪接的破壞被認為是DM1發病的主要機制。

　　利用他們之前設計的直接和間接分化方案（分別在有或沒有誘導MYOD表達的情況下），這些作者能夠利用DM1患者衍生的iPS細胞產生骨骼肌細胞（下稱DM1骨骼肌細胞），并再現了DM1中的多種細胞病理變化，如MBNL1蛋白聚集物的形成和DMD、BIN1和ATP2A1等基因的剪接缺陷。

　　這些作者接下來使用這些分化的細胞來評估候選藥物，看它們是否有能力逆轉所觀察到的細胞病變。他們用CAG25處理分化的DM1骨骼肌細胞，其中CAG25是一種反義寡核苷酸，以前在臨床前研究中已被證明對DM1病理有治療作用。一致的是，分化的DM1骨骼肌細胞中的MBNL1聚集和剪接缺陷都被CAG25處理所拯救，這表明這些分化的骨骼肌細胞可以作為一種平臺，根據已知的DM1病理學定量地評估藥物療效。

　　這種新構建的基于DM1患者衍生的iPS細胞產生的分化骨骼肌細胞的藥物評估系統有望為未來發現和開發針對DM1的有效治療藥物做出貢獻。