近期，中國科學院分子細胞科學卓越創新中心（生物化學與細胞生物學研究所）研究員周小龍課題組和研究員王恩多課題組合作，在Nucleic Acids Research上，在線發表題為The human tRNA taurine modification enzyme GTPBP3 is an active GTPase linked to mitochondrial diseases的研究成果。
tRNA分子是細胞內所有RNA分子中，轉錄后修飾最密集、修飾種類最繁多的RNA分子，其中，發生在反密碼子環第34位（Wobble位）的修飾種類最多樣，調控反密碼子-密碼子配對的強度與廣度，在遺傳信息傳遞中精確調控基因表達。盡管三界生物共有多數tRNA修飾，但某些修飾局限在特定物種或細胞器中，如尿嘧啶牛磺酸修飾（τm5U）只發生在哺乳動物線粒體5種tRNA第34位，包括線粒體tRNALeu(UUR)及tRNALys。進化分析提示，人GTPBP3(hGTPBP3)及人MTO1(hMTO1)負責協同催化生成τm5U，且可能依賴hGTPBP3介導的GTP水解反應，但具體機制不詳。τm5U修飾缺陷會直接導致多種人類重大疾病，線粒體tRNALeu(UUR)基因A3243G突變造成τm5U修飾缺陷，導致MELAS（線粒體腦肌病伴乳酸中毒及中風樣發作綜合征）；線粒體tRNALys A8344G突變造成τm5U修飾缺陷，導致MERRF（肌陣攣性癲癇伴隨紅纖維病）；hGTPBP3、hMTO1突變導致先天性心臟病等。然而，長期以來，τm5U修飾從未被成功重組，致使這些突變致病的生化機制完全未知。西班牙一個研究組的報道顯示，人hGTPBP3沒有GTPase活力，使得人線粒體tRNA τm5U修飾及hGTPBP3突變導致疾病的機制更令學界費解。
該研究發現，hGTPBP3以二聚體存在，建立了測定GTPase活性的最適反應條件，首次證實了hGTPBP3是一個有活力的GTPase，測定了其酶反應動力學常數。研究人員通過體外生化分析發現，hGTPBP3單獨的G結構域和缺失N-端結構域的hGTPBP3的GTPase活力較低，但仍可二聚化。研究人員構建了一系列hGTPBP3致病突變體，細胞實驗表明某些突變體通過泛素化途徑降解，導致蛋白質穩態水平顯著降低；體外酶動力學數據顯示，除E459K突變體之外，其他突變體的GTPase活力均顯著下降。酵母遺傳學互補實驗顯示，僅D337H突變體可維持酵母生長，表明其他致病突變影響體內tRNA的修飾，進而影響酵母的生長。進一步的研究表明，R3L突變會阻礙蛋白質進入線粒體；E142-R136和E159-R431之間的相互作用對hGTPBP3的結構和功能具有重要意義。此外，該研究還發現了一個新的定位于細胞質的hGTPBP3同源異形體，命名為hGTPBP3-Iso7，暗示其在細胞質中存在尚未揭示的新功能。
該研究首次證實了hGTPBP3是一個有活力的GTP水解酶，建立了hGTPBP3水解GTP的詳細機制，闡釋了hGTPBP3基因上一系列致病點突變導致先天性心臟病的生化與細胞基礎，發現了一個新穎的定位于細胞質的hGTPBP3同源異形體。研究結果為進一步成功重組τm5U修飾活力、闡明τm5U修飾機制、揭示發生在核基因組以及線粒體基因組中τm5U修飾缺陷導致相關人類疾病的分子機制奠定了基礎。
分子細胞卓越中心與上海科技大學聯合培養博士研究生彭桂鑫為論文第一作者，周小龍和王恩多為論文的共同通訊作者；分子細胞卓越中心博士李青潤、上海交大醫學院教授許泓參與了該研究。研究工作得到分子細胞卓越中心研究員胡榮貴、浙江大學教授管敏鑫的支持，獲得科學技術部國家重點研發計劃、國家自然科學基金委員會、中科院、上海市的經費資助。
hGTPBP3通過催化GTP水解介導線粒體tRNA第34位τm5U修飾。hGTPBP3基因通過mRNA可變剪接產生定位于細胞質的Iso7同源異形體（功能未知）；定位于線粒體的hGTPBP3與hMTO1相互作用介導τm5U修飾。一系列致病點突變導致hGTPBP3線粒體定位喪失、泛素化降解、GTPase活力下調等，影響τm5U修飾水平，進而導致呼吸鏈活性及線粒體穩態失衡
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