今年第一筆，阿斯利康持續掃貨中國創新藥

　　1月2日，安銳生物（Allorion Therapeutics）宣布與阿斯利康達成獨家選擇權和全球許可協議，開發并商業化一款針對表皮生長因子受體（EGFR）L858R突變的新型變構抑制劑，用于治療晚期EGFR突變的非小細胞肺癌（NSCLC）。

　　根據協議條款，阿斯利康將獲得一款新型EGFR L858R變構抑制劑的全球開發和商業化的獨家授權。安銳生物將有權獲得高達4000萬美元的預付款和近期付款，超過5億美元的研發和商業化里程碑付款，以及全球凈銷售額的分級特許權使用費。

　　此次交易是阿斯利康今年第一次引進國產新藥。作為深耕中國市場的MNC，阿斯利康近年來開始頻繁掃貨國產潛力創新藥，據動脈橙果局的不完全統計，2023年阿斯利康與國內企業達成了6項合作交易，在ADC管線、代謝疾病領域以及細胞治療領域進行了多點布局。

　　安銳生物成立于2020年，是一家專注于癌癥和自身免疫性疾病新型小分子藥物研發的生物技術公司，在美國波士頓和中國廣州均建有研發中心。公司擁有一支經驗豐富的藥物發現和開發團隊，創始團隊由多位平均具有15年工作經驗的國際頂尖藥企或Biotech研發與管理經驗的科學家和創業者組成。

　　在技術平臺方面，安銳生物建立了獨特的早期發現平臺，包括變構抑制劑篩選平臺和基于表型篩選和結合CRISPR技術的合成致死分子發現平臺，并且構建了包含近20萬個高質量小分子的化合物文庫。

　　此次合作重點的新型EGFR L858R變構抑制劑是安銳生物在腫瘤領域推出的全新管線，旨在解決當前EGFR抑制劑的耐藥性問題。根據公司新聞稿，該款EGFR L858R變構抑制劑具有在聯合用藥時增強其療效的潛力。而此次與阿斯利康的合作將加速其進入臨床，并探索與其他EGFR靶向分子如奧希替尼（Tagrisso）的潛在治療組合。

　　除此之外，安銳生物在三年多的時間李布局了多個差異化的小分子創新藥研發管線，進展較快的是兩款進入Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗階段的產品——TYK2抑制劑和CDK2抑制劑。其中，TYK2抑制劑目前獲批臨床的適應癥為成人中－重度斑塊型銀屑病，CDK2抑制劑則用于治療卵巢癌、子宮內膜癌和乳腺癌等實體瘤。

　　奧希替尼是阿斯利康研發的第三代口服、不可逆的選擇性EGFR突變抑制劑，是全球第一個上市，也是中國首個獲批的用于EGFR T790M突變陽性的局部晚期或轉移性NSCLC的腫瘤藥物，也是目前EGFRm NSCLC一線治療的標準治療。

　　奧希替尼是阿斯利康的王牌藥物，并且是目前EGFR小分子藥物中最暢銷產品，2022年其銷售額達到54.4億美元，同比增長8.5%，居阿斯利康產品銷售額榜首，成為全球第六大抗腫瘤藥物。2023年前三季度奧希替尼銷售額達43.8億美元，全年有望突破60億美元。

　　不過，暢銷的奧希替尼也成了“眾矢之的”。而奧希替尼治療后出現的耐藥性問題仍未有解決辦法，目前也尚未有在奧希替尼耐藥后的靶向治療獲批上市。因此，各大藥企抓住這一點紛紛涌入EGFR藥物市場，并陸續開展了與奧希替尼的頭對頭試驗。

　　強生便是其中一個強勁對手。

　　強生研發的EGFR MET雙抗埃萬妥單抗（Rybrevant）于2021年5月被美國FDA批準上市，用于治療鉑類化療后進展的EGFR外顯子20插入突變的轉移性NSCLC患者。2021年，強生與韓國生物制藥企業Yuhan Pharmaceutical達成合作，引進了第三代EGFR抑制劑拉澤替尼（LECLAZA）。

　　在2023 ESMO大會上，強生公布了一項針對奧希替尼的頭對頭Ⅲ期臨床試驗，數據顯示，埃萬妥單抗和拉澤替尼聯用能比奧希替尼疾病進展或死亡的風險降低30%；中位無進展生存期（PFS）達到23.7個月，比奧希替尼多7.1個月；總生存期（OS）數據尚未成熟，但表現出了積極趨勢。

　　此外，在NSCLC中，HER3表達與晚期疾病、轉移時間縮短和生存率降低有關，并且HER3的高表達也與EGFR TKI耐藥相關。基于此，第一三共研發了全球首款靶向HER3的新一代ADC藥物——Patritumab deruxtecan（HER3-DXd，U3-1402），以期解決奧希替尼耐藥性問題。

　　HER3-DXd的Ⅰ期臨床試驗研究結果顯示，在經過重度預治療的患者群體中，客觀緩解率達39%，中位緩解持續時間為6.9個月，中位PFS為8.2個月。其在對EGFR TKI耐藥的EGFRm NSCLC患者中表現出持久的抗腫瘤活性。

　　2021年，第一三共開展了一項全球性、多中心、開放標簽的Ⅱ期試驗，評估HER3-DXd在具有EGFR激活突變的轉移性或局部晚期NSCLC患者中的有效性和安全性，這些患者的疾病在奧希替尼、第三代EGFR TKI和≥1鉑類化療方案或之后耐藥。

　　其試驗結果顯示，每3周1次的HER3-DXd顯示出臨床意義上的療效和持久的顱內緩解，在既往接受過治療的EGFR突變NSCLC患者中具有可管理的安全性，在以是否存在腦轉移、腫瘤HER3表達、EGFR TKI治療的耐藥機制及是否存在腦轉移為特征的亞組分析中顯示出跨亞組的臨床獲益。

　　除此之外，盡管奧希替尼的化合物專利至2032年7月才到期，但國內早已有仿制藥獲批上市。2023年10月，江蘇萬邦生化醫藥集團（“萬邦醫藥”）的4類仿制化藥甲磺酸奧希替尼片獲批上市，為國內首款獲批的奧希替尼仿制藥。

　　不過在原研專利未到期或專利未被挑戰成功前，萬邦醫藥的仿制藥暫時未能上市銷售，奧希替尼目前也并未受到仿制藥的威脅。但是目前國內也已有3個Me-too第三代EGFR-TKI獲批上市，分別是阿美替尼（豪森藥業）、伏美替尼（艾力斯）、貝福替尼（貝達藥業）。

　　面對眾多對手的“圍堵”，阿斯利康沒有坐以待斃，而是通過引進新藥、聯合用藥、拓寬適應癥等方式來解奧希替尼的“被圍之困”。

　　2023年9月，奧希替尼片新適應癥在國內的上市申請獲得受理。同樣在9月的2023 世界肺癌大會（WCLC）上，阿斯利康公布了奧希替尼的Ⅲ期臨床試驗結果。數據顯示，相較于奧希替尼一線單藥療法，聯用化療將中位PFS延長了8.8個月、將疾病進展風險降低了38%。雖然目前OS數據暫未成熟，但已表現出有利趨勢。

　　圍繞奧希替尼聯合用藥方案，阿斯利康布局了包括用于輔助治療的ADAURA、ADAURA2，新輔助治療的NeoADAURA，一線治療的FLAURA等多個對耐藥問題展開的臨床研究。預計在2024年度，Ⅲ期臨床試驗FLAURA、NeoADAURA研究、Ⅱ期臨床試驗SAVANNAH的結果將陸續公布。

　　這一次引進安銳生物的新型EGFR L858R變構抑制劑，與奧希替尼聯合用藥或將帶來更好的療效。

　　此外，在新藥研發方面，阿斯利康開發了EGFR/c-MET雙靶點ADC新藥AZD9592，臨床前研究結果顯示，AZD9592具有可觀的療效和安全性，代表了多種臨床環境中的不同機會。

　　2023年5月，AZD9592的臨床試驗獲得國家藥監局藥品審評中心（CDE）默示許可，擬用于單藥和與抗癌藥物聯合用藥治療晚期實體瘤。如若順利推進，AZD9592單藥或聯用奧希替尼將成為解決奧希替尼耐藥問題的重要方案。