今年CNS領域最大融資誕生

　　當地時間2025年7月28日，中樞神經系統疾病治療方法開發商MapLight Therapeutics宣布完成3.725億美元的超額認購D輪融資。

　　由高盛另類投資公司的生命科學公司和Forbion共同領投，賽諾菲、T.Rowe Price Investment和Avego BioScience Capital在內的其他新投資者參投。

　　融資還包括MapLight現有投資者的參與，包括Novo Holdings、5AM Ventures、Blue Owl Healthcare Opportunities等。

　　本輪融資是對2023年由諾和控股領投的2.25億美元C輪融資的補充。

　　據動脈智庫統計，3.725億美元的融資金額也讓其成為2025年CNS領域之最、生物醫藥領域一級市場TOP3。

　　該筆融資將助力該公司的領先候選藥物完成精神分裂癥和阿爾茨海默病性精神病的II期試驗，并探索ML-007C-MA可能適用的其他潛在疾病。

　　新資金還將用于推進MapLight管線中的其他資產：其一款孤獨癥譜系障礙候選藥物正處于II期試驗階段，針對帕金森病和多動/沖動癥的項目則處于臨床前研發階段。

　　MapLight的核心產品是一種口服固定劑量的研究M1/M4毒蕈堿激動劑。

　　歷史上，通過靶向毒蕈堿乙酰膽堿受體來治療疾病的研究持續了很長一段時間，直到近幾年才迎來重大進展。

　　而毒蕈堿乙酰膽堿受體（mAChRs）是I類GPCRs（G蛋白偶聯受體），由7個跨膜片段組成，其中一個是胞外N端，一個是胞內C端，并且在螺旋5和螺旋6之間有一個大的胞內片段。

　　G蛋白偶聯受體是最大的膜受體超家族，可以感知細胞外信號，包括光、嗅覺、味覺、激素和神經遞質。

　　由于GPCRs在生理和病理方面有重要功能，它們已經成為很好的治療靶點，三分之一的已批準藥物都作用于GPCRs。

　　mAChRs最早由Kubo等人于1986年克隆并測序，由CHRM1至CHRM5基因編碼，這些基因產生了五種功能劃分的亞型M1‐M5。

　　其中，M1、M3和M5受體亞型是興奮性的，并與Gq/G11偶聯，負責激活磷脂酶C-β（PLC-β），導致信號分子肌醇三磷酸（IP3）和二酰基甘油（DAG）的產生，而M2和M4受體亞型是抑制性的，并與Gi/Go偶聯，導致腺苷酸環化酶的抑制和cAMP的減少， M2也被證明與Gs和Gq蛋白弱偶聯。

　　mAChRs是乙酰膽堿（ACh）結合和信號傳遞的主要受體，M2和M3受體亞型參與調節周圍神經系統的重要“休息和消化”功能。而重要的中樞神經系統疾病，則有M1參與阿爾茨海默病，M1和M4共同參與精神分裂癥，M5則參與藥物成癮。

　　然而，這5種不同亞型分布在中樞神經系統和外周組織中，又因結構相似，導致mAChR靶向療法容易影響在多個不同組織中表達的受體亞型，帶來嚴重副作用，阻礙了藥物的進一步開發。

　　2023年12月，百時美施貴寶宣布以140億美元收購神經疾病藥物公司Karuna Therapeutics，造就2023年度規模第二大的藥企并購案。這也讓業內感受到，曾經的新藥研發“黑洞”——CNS疾病領域似乎開始有復蘇之勢。

　　另一方面，Karuna Therapeutics的核心產品正是M1-M4激動劑KarXT，彼時已進入NDA。

　　為此，Nature Reviews Drug Discovery上發表的兩篇文章指出，經過40多年的積累，毒蕈堿乙酰膽堿受體靶向療法的開發有望迎來“黃金年代”，為阿爾茨海默病、精神分裂癥等多種難于治療的神經系統疾病帶來具有全新機制的治療選擇。

　　2024年9月，美國FDA正式批準COBENFY（即KarXT，呫諾美林-曲司氯銨）用于口服治療成人精神分裂癥，KarXT也成為數十年來首個獲FDA批準用于治療精神分裂癥的新作用機制藥物。

　　據Evaluate Pharma預測，到2030年，KarXT銷售額將達到31億美元。

　　KarXT靶向mAChR的策略并非獨此一家。MapLight的核心在研療法ML-007/PAC也是一款由毒蕈堿乙酰膽堿受體M1和M4亞型的激動劑和外周作用的乙酰膽堿受體拮抗劑構成的組合療法。

　　ML-007C-MA是一種口服固定劑量的研究M1/M4毒蕈堿激動劑ML-007組合，與外周作用的抗膽堿能藥物（PAC）共同配制。ML-007C-MA旨在激活中樞神經系統中的M1和M4毒蕈堿受體以提高療效，同時同步激動劑和拮抗劑成分的藥代動力學以減輕外周膽堿能副作用。

　　2025年7月初，MapLight宣布啟動一項II期研究，以評估研究性新型ML-007C-MA作為精神分裂癥潛在治療方法的療效、安全性和耐受性。

　　II期ZEPHYR研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，評估每日一次和兩次ML-007C-MA給藥在初步診斷為精神分裂癥且癥狀急性惡化或復發的成人中的療效。該研究預計將在美國招募約300名患者。

　　該研究的主要終點是陽性和陰性癥狀量表（PANSS）總分從基線到第5 周的變化，該指標通常用于評估精神分裂癥患者的治療效果。

　　此前ML-007C-MA與與外周作用抗膽堿能（PAC）協同（即ML-007/PAC）的I期臨床顯示，計劃劑量下總體耐受性良好：

　　大多數治療中出現的不良事件（TEAE）本質上是輕微且短暫的，且未觀察到嚴重或嚴重的不良事件；

　　血漿和腦脊液暴露量維持在預期的臨床相關水平之上，每日一次和兩次給藥方案均可維持在預期的臨床相關水平之上。

　　ML-007C-MA的研發基于MapLight的獨家創新發現平臺，該平臺結合了三項關鍵技術，提供了對非典型神經回路的獨特見解。

　　光遺傳學識別大腦中關鍵細胞類型的功能、轉錄組學提供了這些細胞內潛在治療靶點的文庫、STARmap能夠在完整腦組織的神經回路中可視化這些目標。

　　這些工具共同推動了針對最難治療的大腦疾病和癥狀的多種一流、高度靶向的療法的開發。

　　除了ML-007C-MA，MapLight目前還有另外兩種產品正在臨床開發中：ML-007正在研究治療運動障礙，ML-004是一種5-羥色胺1B受體激動劑，目前正處于治療孤獨癥譜系障礙患者社交溝通障礙的II期臨床。

　　此外，MapLight臨床前資產還包括ML-016，一種正在研究的用于帕金森病和抑郁癥的GPR-6拮抗劑，以及ML-009，正在開發用于治療注意力缺陷多動障礙相關的多動和沖動。

　　盡管MapLight現有臨床結果積極，但自百時美施貴寶以140億美元收購Karuna Therapeutics、艾伯維約87億美元收購Cerevel Therapeutics及其選擇性M4毒蕈堿調節劑emraclidine以來掀起的毒蕈堿類藥物熱潮卻并未迎來應有的發展預期。

　　2024年11月，emraclidine在兩項II期精神分裂癥研究中失敗，促使艾伯維計提35億美元減值。

　　2025年4月，備受矚目的“全球收款”KarXT作為輔助治療的晚期試驗失利，且缺乏與現有精神分裂癥治療藥物（而非僅安慰劑）的對比數據。這一結果讓投資者和醫生都頗為失望。

　　盡管如此，毒蕈堿類藥物仍然有望避免抗精神病藥相關的副作用，例如體重增加、鎮靜、神經運動并發癥等；加之其新穎的作用機制，仍有部分臨床醫生支持毒蕈堿類藥物的革新。

　　MapLight當下的潛在優勢在于，ML-007C-MA與一種外周作用的抗膽堿能藥物聯合配制，既能確保中樞神經系統中M1和M4毒蕈堿受體的激活，又能避免外周膽堿能副作用，這也使其備受賽諾菲的青睞。

　　隨著II期臨床的展開，或許MapLight的產品能成為打響突圍CNS治療瓶頸的一槍。