從一個全新的角度調控了活體剪切化學

　　近日，北大-清華生命科學聯合中心、北京大學化學與分子工程學院應用化學系劉志博課題組在《德國應用化學》（Angewandte Chemie International Edition）上發表研究論文，與經典活體化學調控策略不同，劉志博課題組通過引入陽離子膠束作為“活體催化劑”，選擇性的上調了腫瘤內脫硅反應的速率常數，從一個全新的角度調控了活體剪切化學。

　　圖1. 陽離子膠束催化硼氨酸介導的脫硅剪切化學

　　很多重要的活體化學是二級反應，其反應速率取決于速率常數以及兩反應物的濃度。因此，借助反應物的靶向性實現其在特定組織的富集，進而提高其局域濃度，是調控活體化學、實現可控釋放的重要手段。然而，受限于反應物的組織選擇性，該策略的應用難以拓展。

　　受放射化學領域中放射性離子與相關材料吸附機制的啟發，劉志博團隊發現通常用于mRNA藥物的陽離子膠束可作為催化劑，加速其近期發展的活體脫硅反應（Nature, 2020, 579, 421-426； J. Am. Chem. Soc., 2021, 143, 2250-2255）。該膠束催化可將脫硅速率常數提高1400余倍，且在試管、活細胞及動物模型上都可高效進行，進而實現了腫瘤內藥物的可控釋放。機理研究表明，其催化能力來自于“膠束效應”，而正電荷密度更高的陽離子多聚物如聚乙烯亞胺（PEI）由于缺少疏水部分，無法形成膠束，不具備催化加速的能力。

　　圖2. 響應微酸體系的新型膠束（PC7BA）用于腫瘤選擇性地加速活體脫硅反應

　　考慮到陽離子膠束在體內循環中會被快速清除，傳統的陽離子膠束無法實現尾靜脈給藥。因此，作者構建了一類對微酸性環境響應的新型膠束體系。該膠束在血液循環中為弱電負性。到達腫瘤部位后，其可以響應腫瘤的微酸環境實現電荷翻轉，在腫瘤處原位轉化為陽離子膠束。該策略被應用于羥基喜樹堿前藥的腫瘤選擇性激活，其效率是對照組的42倍。該工作揭示了陽離子膠束的一個新功能，即可以作為催化劑調控活體化學反應。作為一個經典藥物遞送體系，該發現有望用于發展全新的藥物遞送及控釋策略，有較強的臨床應用前景。

　　北京大學化學與分子工程學院的博士研究生王春洪為該文的第一作者，劉志博研究員為通訊作者。北京大學化學與分子工程學院李子臣教授亦為該工作做出了重要的貢獻。該工作得到了北大-清華生命科學聯合中心、北京市重點研發專題、國家自然科學基金委、科技部、北京大學基礎加強項目以及化學與分子工程學院的資助。