從時空尺度揭示DNA內部隱藏世界

在近日一項發表于《自然》的研究中，科學家繪制出迄今最詳盡的人類活細胞內DNA折疊、環狀纏繞和移動的圖譜，展示了基因組結構隨時間推移的變化情況，揭示了隱藏的基因調控機制，是了解DNA結構如何塑造人類生物學方面邁出的重要一步。

該研究為了解基因在細胞生長、功能發揮和分裂過程中如何相互作用、折疊及改變位置提供了全新視角，有望加快致病基因突變的發現，并揭示遺傳疾病背后的隱藏機制。研究人員希望他們開發的工具最終能揭示基因組折疊錯誤如何導致癌癥、發育障礙及其他疾病。

在活細胞中，DNA并非靜止不動，它會折疊、形成環狀結構并重新排列，調控基因的激活或關閉，從而影響發育、細胞身份識別及患病風險。于是，美國西北大學的科學家與“4D核組計劃”合作，試圖繪制人類基因組在三維空間中的組織方式及其隨時間變化的圖譜。“4D核組計劃”旨在構建描述人類基因組在不同細胞狀態、時間維度與單細胞尺度上空間折疊方式的藍圖。

研究團隊結合多種先進基因組技術，基于人類胚胎干細胞和成纖維細胞，構建了一個高度統一且詳細的數據庫，從多個角度捕捉基因組的組織情況并繪制了圖譜。

“了解基因組在三維空間中如何折疊和重組對于理解細胞如何運作至關重要。這些圖譜提供了前所未有的視角，讓我們了解基因組結構如何在時空尺度上幫助調節基因活性。”論文共同通訊作者、西北大學教授岳峰說。

該研究揭示了每種細胞類型中超過14萬個染色質環、錨定這些環的特定元件及其在基因調控中的作用；染色體區域的詳細分類及其在細胞核內的位置；單細胞水平上整個基因組的高分辨率3D模型，以及單個基因相對于附近基因和調控區域的排列方式。研究發現，基因組結構在不同細胞之間存在差異。這些差異與諸如轉錄和DNA復制等基本細胞活動密切相關。

由于沒有一種單一的實驗方法能夠全面捕捉基因組的四維組織結構，研究人員還對所使用的技術的優勢和局限性進行了比較。通過廣泛的基準分析，他們確定了哪些方法最適合檢測環狀結構、界定域邊界或發現DNA在細胞核內定位的細微變化。這些信息能夠為該領域的未來研究提供指導。

研究團隊還開發了僅根據DNA序列就能預測基因組折疊方式的計算工具，使得研究人員無需進行復雜實驗就能預估遺傳變異（包括與疾病相關的變異）如何改變基因組三維結構。岳峰表示，這能夠加快致病突變的識別速度，并揭示此前難以檢測的遺傳性疾病的生物學機制。

該研究進一步證實了遺傳學中一種日益流行的觀點，即僅讀取DNA序列是不夠的，基因組物理形態也起著至關重要的作用。該研究使科學家對活細胞內遺傳指令如何運作有了進一步且更全面的了解。

岳峰希望這些工具未來能幫助研究人員揭示基因組折疊錯誤如何導致癌癥、發育障礙及其他疾病，從而基于基因組結構開發出新的診斷策略和治療方法。

相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-025-09890-3