付向東教授Cell子刊揭示心衰的元兇

　　 心力衰竭是一種嚴重的、有時甚至危及生命的疾病，在美國有500多萬人受累于這一疾病。現在來自加州大學圣地亞哥醫學院的研究人員找到了這一復雜分子拼圖關鍵的一塊。

　　在發表于3月5日《Cell Reports》雜志上的一項研究中，付向東（Xiang-Dong Fu）博士和同事們探討了從最初的心力不足到心臟衰竭的進展過程，發現了一種稱作為RBFox2的蛋白在這一過程中起至關重要的作用。

　　與其名字相反，心力衰竭并不意味著心臟完全地停止工作，而是指心肌衰弱到了不再能夠泵出機體需要的足夠血液的程度。冠狀動脈病、高血壓和心臟缺陷各種各樣的因素都可以導致心力衰竭，當前對于這一疾病沒有治愈的方法，只能通過藥物、改變生活方式、提供氧氣和心臟裝置來治療。在某些情況下，要求患者接受心臟移植。

　　付向東和他的研究小組研究了衰弱的心肌從努力工作維持適當的血流量（代償期）轉變為無法維持足夠的血液供應（失代償期）發生的細胞改變。“許多的信號分子已被證實是代償程序的組成部分，對于向失代償期轉變的過程卻知之甚少，”付向東說。

　　為了解答這一問題，該研究小組探討了已知參與心臟早期發育及持續功能的基因剪接蛋白RBFox2。“鑒于它在心臟功能中的作用，我們想知道RBFox2對于失代償的貢獻，”付向東說。

　　在他們的研究中，研究人員限制了小鼠的血流量以誘導出與心力衰竭相似的情況，然后在數周時間內測試了它們的RBFox2蛋白水平。“引人注目的是，我們發現在執行這一操作5周后活體小鼠心臟中的RBfox2蛋白大大減少。”

　　付向東和同事們還在特殊操控缺失RBFox2蛋白的小鼠中檢測了這一蛋白的下降。在這些實驗中，這些缺失RBFox2的小鼠像限制血容量的小鼠一樣形成了心力衰竭的癥狀，表明了RBFox2減少與心肌衰弱之間的功能聯系。

　　研究小組隨后設法從機制上確定了RBFox2喪失導致心臟衰弱的原因。為此，他們檢測了在小鼠各種心臟發育情況下受控于RBFox2的基因表達改變。具體而言，科學家們比較了RBFox2刪除或限制血流量的小鼠心臟中檢測到的改變以及在出生后心臟“重塑”過程中的改變。心臟重塑是從出生開始并在整個童年期持續的一個心臟功能增強的過程。付向東說：“RBFox2刪除誘導的遺傳改變與限制血流量誘導的心理衰竭過程發生的改變相似，但與心臟重塑過程中發生的情況相反。這表明在心力衰竭過程中逆轉了增強心臟功能的正常發育程序。”

　　付向東說，這一研究發現有可能促成治療心力衰竭的新藥物靶點。

　　“我們已經知道，RBFox2蛋白對維持心肌強壯起非常重要的作用。我們的研究表明，它的表達減少與心肌衰弱相一致。這強有力地表明了這一蛋白是心力衰竭的原因。通過了解這些機制，我們或許能夠找到一種方法來阻止RBFox2表達下降，這或許可以幫助預防心力衰竭。”