科學家首次實現跨膜熒光激活蛋白從頭設計

記者20日從西湖大學獲悉，該校未來產業研究中心、生命科學學院、西湖實驗室盧培龍課題組首次實現跨膜熒光激活蛋白的從頭設計，這也是首個通過人工設計得到的、能夠精確結合特定小分子的跨膜蛋白。相關研究成果當天在線發表于《自然》雜志。

跨膜蛋白承擔著細胞內外物質交換與信息傳遞的重任。“人類基因組中，超過四分之一的蛋白質為膜蛋白，人體的視覺、聽覺、觸覺、味覺和嗅覺均依賴其發揮作用。”盧培龍介紹，目前世界上約一半的現代藥物都以膜蛋白為靶標分子。在此背景下，人工設計膜蛋白成為極具價值的研究方向。

該項研究于2019年開啟，旨在從頭設計一種能夠特異性地結合某種小分子的跨膜蛋白。課題組選定名叫HBC599的熒光基團作為結合目標。這種熒光基團在游離狀態下不發光，只有當以特定姿態被穩定結合，才發出熒光。

研究過程困難重重。“因為小分子結合蛋白對精度的要求極高，成功的設計與失敗的設計之間，有時只有0.1納米的偏差。”課題組成員、論文第一作者朱璟熠說。

研究人員耗時3年不斷進行實驗，終于成功構建出能與HBC599熒光基團強力結合的結構，其熒光亮度是這種熒光基團游離狀態的上千倍。此后，研究團隊又花費1年時間，調整蛋白表面性質，成功獲得“跨膜”版本的熒光激活蛋白，其熒光亮度提升至熒光基團游離狀態的1600倍。

在此基礎上，課題組試圖對跨膜蛋白實驗結構進行解析，以證明其和設計模型是一致的。由于蛋白過小，超出冷凍電鏡解析極限，解析工作面臨巨大挑戰。不過，盧培龍憑借此前積累的經驗，想到通過蛋白質設計方法將蛋白變大的創新思路。經過努力，課題組終于成功解析出設計蛋白與熒光基團復合物的高分辨率冷凍電鏡結構，證實其與設計模型高度一致。

“首次實現跨膜熒光激活蛋白從頭設計，為后續膜蛋白設計研究提供了寶貴經驗和方法。”盧培龍表示，這項科研成果在膜成像、跨膜傳感器、跨膜物質傳輸等領域具有廣闊的應用前景。