以科學的名義返老還童血液抗衰老研究曙光乍現

以科學的名義返老還童 血液抗衰老研究曙光乍現

　　美國哈佛大學干細胞科學家Amy Wagers指出，隨著年齡增大，人體肌肉失去了維持平衡和再生的能力。她解釋道：“我并不是說衰老是一種疾病，但衰老與一些特定疾病患病率的升高有關聯。”

　　Wagers和許多合作者已經證明，當將年輕老鼠的血液與年老鼠類的血液相互交融循環時，令人震驚的生理學變化將會產生。許多因衰老而導致的機能下降例如肌肉萎縮、反應遲鈍、認知能力降低等都有所緩和甚至恢復到原先水平。

　　“返老還童”

　　“返老還童”一直是生物學研究的重點領域。Wagers和合作者據此相信血液中一定存在某種物質能夠引起如此驚人的改變。實際上，經過不懈研究，她和同事近期終于成功地從“年輕”的血液中隔離出一種特殊的分子——生長分化因子11（GDF11）。這種分子似乎能夠使心臟、大腦血脈和骨骼肌的生理機能重新煥發活力，至少在動物身上是如此。Wagers對研究團隊說：“GDF11對心臟、骨骼肌和大腦來說是一座‘不老泉’，是使器官恢復活力的有益蛋白質。”

　　1998年，世界上第一個人體胚胎干（ES）細胞被隔離出來，使得再生醫學的研究成為可能，此后研究者一直在努力尋找神奇的“不老泉”。Wagers問其他研究者：“我們尋找‘不老泉’的目的是什么？是為了延長人類壽命，還是為了提高人類的生活質量？這是一個非常敏感的倫理學問題。”

　　實際上，其他研究血液再生機能的團隊把目光放在了不同的蛋白質、影響因素以及途徑上。不過，Wagers預計GDF11將在未來4年內成為再生類藥物的一部分，她說：“我最想和大家達成一致的地方就是，衰老可能是一種人體失衡的信號，我們或許可以為人體重新恢復平衡。”

　　一個關鍵問題是，成年人的干細胞例如造血干細胞能否像胚胎干細胞衍生細胞一樣具有治療作用。一些杰出的研究團隊稱，這些骨髓細胞能夠轉化成為其他組織，比如肌肉組織、心肌組織以及腦細胞。為了測試這一點，Wagers為老鼠的造血干細胞打上標記，并將一個細胞轉移到年老的老鼠身上，這樣一來她就能觀測細胞移植后，年老老鼠的腦細胞、心肌組織或肌肉細胞有沒有增加。然而，Wagers和斯坦福大學干細胞科學家Irving Weissman只看到了造血干細胞和肌肉干細胞之間的罕見“融合”，而沒有任何造血干細胞生成肌肉組織的跡象。

　　這一“負面數據”是Wagers職業生涯的轉折點，因為其中一些研究工作涉及到共用循環系統的老鼠。連體老鼠實驗最先于19世紀出現，現在在衰老研究領域中扮演著至關重要的地位。

　　1864年，法國動物學家Paul Bert描述了一種不尋常的外科手術手段——將2只老鼠的循環系統銜接成一個。Bert將2只動物（例如老鼠）的側身切開，之后將它們被切開的皮縫在一起，這樣一來它們的身體將相互接觸。當傷口愈合后，1只動物的毛細血管會滲入到另外1只動物的身體組織之中，2只動物將共用同一個循環系統，相互間輸送營養。直到近100年之后，研究者才意識到這種連體共生現象，為研究衰老和再生提供了一種高效的方法。

　　上世紀50年代，康奈爾大學研究者Clive McCay和同事報告稱，在一只年輕老鼠和一只年老的老鼠間建立血液循環系統（這種方法在免疫學方面稱之為 “異時異種共生”），后者的身體機能會有一定程度的恢復。McCay曾于上世紀30年代證明，如果限制卡路里的攝入量，實驗室動物的壽命將獲得延長。但是在當時，高性能的分子鑒定方法還未面世，康奈爾大學的研究者沒有能力仔細研究這一驚奇的效果。

　　直到10年前情況才有所轉變，斯坦福大學生物學家Thomas Rando以及博士后Irina Conboy與Wagers、Weissman合力重現了Bert的實驗。他們研究了年輕動物的血液是如何影響年老動物的干細胞功能的（例如衛星細胞），又是如何保持并修復肌肉功能的，這些細胞本身會隨著動物的衰老而功能下降。

　　Rando說：“連體實驗并不是我們首創的，但我們更新了實驗技術。”Wagers等人將實驗結果于2005年發表在《自然》雜志上，確認了血液確實具有神奇的效果：與年輕老鼠共享血液的年老老鼠的肌肉干細胞重新恢復了活力，能夠再次增殖并修復肌肉組織。

　　下一階段需要弄清的是這種神奇效果的緣由何在，是年輕老鼠血液中含有能夠觸發“回春”效果的物質，還是年老老鼠血液中存在抑制“回春”效果的物質？Wagers對此開展了一項廣泛的研究規劃，專門用于鑒定年輕血液中的“全身因素”是何物質。

　　丑聞事件

　　2010年夏，Wagers意識到她于當年早些時候發表在《自然》雜志上的文章可能遺漏了一個問題。與Wagers同在一個實驗室的博士后Shane Mayack撰文指出，“不老泉”現象同時可能增強年老老鼠體內造血干細胞的造血能力。

　　Wagers擔憂研究可能真的存在疏漏，她立刻將此事告訴哈佛醫學院。她沒有等待審查得出結果，便立刻撤回了發表在《自然》雜志上的論文，并與《血液》雜志的編輯進行溝通。Wagers說：“我想到的第一件事就是必須要修改這篇論文。”

　　2012年，一份由研究誠信辦公室（ORI）得出的報告稱，Mayack存在學術不端行為。ORI認為Mayack蓄意使用其他與連體實驗無關的研究項目數據，從而為其實驗提供有利結論。此外，Mayack還引用網上的數據作為得出的第一手數據。

　　Mayack的行為令實驗負責人Wagers受到了心理和事業上的雙重打擊。她說：“我們花費了那么多的研究經費和寶貴時間，大家一起努力在實驗室工作，還耗費了大量時間和經歷總結數據撰寫論文。這真令人寒心。”一些人在網上指責Wagers御下不嚴。但Wagers反駁說：“一個實驗室的負責人怎么可能面面俱到？我們能做的就是盡力避免被欺騙，但真的被騙了也只能認了。”

　　Mayack的丑聞沒有影響到Wagers在哈佛大學的地位，后者于2012年繼續與她續約，而她的良師益友Weissman大力贊揚她應對突發事件時嚴謹的科學態度。Weissman說：“她是一個講信譽的人，她會主動承擔過錯而不會等到一切水落石出之時再作出反應。”

　　艱難尋找

　　即便是在困難時期，Wagers和同事也沒有停止在年輕老鼠血液中尋找“全身因素”的努力。但她自己也承認在血液中尋找“不老泉”的秘密真的很艱難。

　　Wagers和同事列舉出了許多種可能性：蛋白質、脂肪、荷爾蒙。她后來回憶道：“在經過約1年的努力求索后，我們開始悲觀地覺得不可能找到這種因素。”之后，Wagers的團隊開始與生物技術公司SomaLogic開展合作，后者向Wagers提供了先進的蛋白質獲取技術。Wagers的團隊利用該技術共確定了13種在年輕老鼠血液中含量很高，在年老老鼠血液中含量下降的影響因素，認為這13種因素很可能就含有“不老泉”的秘密。最終，她們從這13種因素中確定GDF11就是“不老泉”的秘密所在。

　　Wagers說：“我們目前對GDF11還不是十分了解。”GDF11屬于轉化生長因子β的一種，轉化生長因子β包含許多種影響身體功能如生長、變異以及免疫的蛋白質。Wagers的團隊現在正在努力探尋GDF11是如何生成的以及為何這種物質的含量會隨著衰老而下降。不過，她的團隊可以利用科技手段檢驗當注入GDF11后，年老老鼠各項身體機能的恢復情況。

　　測試結果令人振奮。2013年，Wagers和同事在《細胞》雜志報告稱，單獨向年老老鼠體內注入GDF11的效果與向年老老鼠體內直接注入年輕老鼠血液的效果一樣，兩者都能顯著改善老鼠的心肌功能，避免心力衰竭。2014年春，Wagers的團隊在《科學》雜志上連續發表了2篇論文，文中指出：當年老老鼠體內的GDF11含量恢復到與年輕老鼠體內的GDF11含量相同的水平時，與衰老有關的身體機能損傷得以修復，并增強年老老鼠的力量和耐力。報告還指出，GDF11還能增強年老老鼠大腦的血液循環，促進新神經元的生存，并最終提高大腦功能。

　　隨著研究不斷推進，一些研究者警告Wagers7不可操之過急，網上也有人將Wagers的研究稱為“吸血鬼療法”。美國國家心臟、肺和血液研究所分子醫學負責人Toren Finkel說：“血液能夠抵抗衰老的確是一件令人振奮的消息，但是我們必須弄清楚它的作用機理。”其他研究者也指出，注入生長因子可能會增加患癌癥的幾率。

　　Wagers對研究也持謹慎態度。盡管研究成果喜人，但她認為現階段將GDF11注入患者體內是不合適的，因為這種方法繞過了生物自身嚴謹的分子管理系統，可能會產生未知的副作用。