仿生礦化：超高弛豫率磁共振對比劑誕生記

日前，中國科學技術大學俞書宏院士團隊與合肥工業大學陸楊教授團隊、康斯坦茨大學研究團隊合作，研制出了一種新型超高弛豫率磁共振對比劑。相關研究成果日前發表于《自然-通訊》。

“相比目前臨床在用的對比劑，新型對比劑在更低的劑量下，對細微小血管和組織的細節成像上更為清晰，有利于臨床診斷。” 論文共同第一作者、合肥微尺度物質科學國家研究中心特聘副研究員（現為中國科學院杭州基礎醫學與腫瘤研究所特聘研究員）董良向《中國科學報》介紹。

論文共同第一作者、中國科大附屬第一醫院影像科主任醫師徐運軍（左），論文共同第一作者、合肥微尺度物質科學國家研究中心特聘副研究員董良（右）  受訪者供圖

奇思妙想：仿生礦化帶來新思路

“對比劑也稱之為‘造影劑’，主要用于臨床CT、磁共振成像和超聲等增強檢查中，使血管或者有血管供血的部位‘顯影’，以便臨床更容易發現病灶。”論文共同第一作者、中國科大附屬第一醫院影像科主任醫師徐運軍介紹，“一般來說，弛豫率越高，磁共振成像對比劑的對比增強效果越顯著。” 

目前臨床在用的對比劑均為Gd（化學元素釓）基的小分子藥物，但弛豫性能有限，同時還存在釓離子泄漏隱患；近年來，研究人員發展合成的釓基納米晶展示出良好的應用前景，但其結晶性往往限制了釓離子與水配位的能力，材料的弛豫率也受限于此。同時，材料的制備往往需要高溫高壓，合成工藝條件苛刻，難以放大制備，工業生產轉化受限。

既然釓離子與水配位的能力會影響釓基對比劑的弛豫性能。如果直接提升釓基納米材料本身的含水量，是否就可以增強釓離子與水分子的互動性，增加釓離子的利用率，進而提升弛豫性能。董良他們進行了大膽猜測。

 “但這個新方案并不好實現”。董良解釋說，納米材料的制備過程往往會經歷高溫、離心等步驟，存在脫水、結晶等現象，最終產物不可能保有太多含水量。

在自然界中，無定形碳酸鈣廣泛存在，并具有高含水的特性。團隊受此啟發，借助仿生礦化策略，在常溫常壓下制備出穩定的高含水材料——釓摻雜無定形碳酸鈣。

“沒想到我們的突發奇想真變成了現實。” 董良坦承剛開始他們也很疑惑，這么簡單的合成方法能實現對材料的高要求？但經過實驗后，結果是肯定的，直接提升釓基納米材料的含水量，可以為其弛豫性能帶來增益。董良建議，化學材料科學的發展，需要建立在不斷嘗試的基礎之上。

8年堅守：只為更好滿足臨床需求

事實上，這項研究從課題開始設計到最終發表論文持續了8年時間。董良說，“因為我們的初衷和目標是希望研究成果能從實驗室最終走向臨床。” 

當他們真正一步一步做下來，發現要解決的問題從四面八方涌來。其中一個難點是要依據臨床需求評估材料的多種安全性、體內穩定性、藥物代謝以及可能存在的毒副作用等。

“在相當長時間里，我們對制備工藝、材料表征、性能影響因素、含水量與弛豫率之間的確切關系，以及種類繁多的細胞實驗和動物實驗評估都做了反復的測試和驗證。” 董良說，每一個數據都會經過數次或數十次測定予以確認，而這些都需要花費很長時間。

“測試做到夜里是常有的事，有時候大家會邊測試邊根據結果進行討論，甚至到了天亮才發現，但是大家都沒有怨言。”徐運軍回憶。

他們沒有著急用部分數據或不完整的科學論證去換取論文的發表，而是共同沉下心來將問題解決明白，將機理梳理清楚。董良說，“能碰到志同道合、愿意一起扎實做研究的伙伴是科研工作中的幸事。”

改進升級：階段成功還需解決更多問題

最終研究證明，這種新型納米對比劑的弛豫率約是目前臨床使用對比劑（釓噴酸葡胺注射液）的12倍。

與此同時，研究人員運用臨床儀器設備，在大鼠、新西蘭兔等多種實驗動物上進行了成像對比。結果顯示，新型納米對比劑在更低的劑量下展現出更清晰、更優異的對比增強效果。

“新型對比劑的設計和成像呈現俱佳，數據令人信服，對比劑在體外和體內的磁共振成像能力得到了充分的證明。這項工作為設計具有臨床轉化潛力的磁共振對比劑提供了新的見解。”一位論文審稿專家如是說。

那么，這款新型納米對比劑何時真正走向臨床造福患者？

董良認為，材料生產是第一道關。“我們在構建材料體系時，就設想過，如果這種對比劑可以達到轉化水平，那么它的生產就不能成為其轉化的瓶頸。”

因此，在設計制備路線時，他們就把放大生產工藝、宏量合成穩定性、制備成本等作為了重要考量指標，并逐一解決了這些問題。

董良介紹，目前在常溫常壓條件下，幾分鐘就可以生產出幾升材料，為其臨床應用轉化提供了保障。

“但真正用于臨床還需要很長一段時間專業的預臨床評估。” 徐運軍說，比如，在已完成的初步評估中發現，材料在代謝過程中還是會碰到像絕大多數納米材料普遍出現的肝富集問題。而這個難點也將是新型納米對比劑最終能否真正造福患者的重要因素。

董良說，“接下來，團隊將進一步優化材料性能，在已有基礎上進行改進升級，爭取讓第二代、第三代產品進入臨床試驗階段。”